За последние 40 лет ученые узнали очень многое о том, как и почему клетки становятся злокачественными. Эти знания помогли разработать некоторые новые методы лечения, но в большинстве случаев врачи вынуждены полагаться на стандартную химиотерапию и облучение, которые причиняют больному почти столько же вреда, сколько и опухолям. Однако на горизонте уже появились адресные методы терапии рака. Что же уже сделано учеными и что еще предстоит сделать, чтобы они стали реальностью?

Препарат Доксорубицин, обычно используемый для лечения лейкемии и других видов рака, убивает опухолевые клетки, повреждая их ДНК. Хотя лекарство, без сомнения, эффективно, оно оказывает токсический эффект на клетки сердца. В 2005 году Федеральное Агентство по надзору за качеством фармпрепаратов и продуктов питания США (US Food and Drug Administration – FDA) одобрило новую форму доксорубицина, известную как Доксиль. В Доксиле активное вещество препарата покрыто липидной оболочкой, известной как липосома, что снижает его способность к проникновению в клетки сердца и другие здоровые клетки организма.

Доксиль, назначаемый, как правило, на поздних стадиях развития рака яичников, представляет собой первое поколение противораковых препаратов, доставляемых с помощью мельчайших частиц. Частицы доксиля имеют размеры около миллионных долей метра, но сейчас ученые уже работают над наноразмерными частицами. Наночастицы позволят врачам назначать большие дозы химиопрепаратов, одновременно значительно снижая вредные побочные эффекты, оказываемые ими на здоровые ткани.

Сангита Бхатия (Sangeeta Bhatia),
профессор Отделения медицинских наук и
технологий MIT– Гарвард (Health Sciences
and Technology MIT-Harvard).
(Фото с сайта web.mit.edu)

Несколько препаратов, основанных на наночастицах, в настоящее время проходят клинические испытания, и многие находятся на стадии разработки в исследовательских лабораториях. Такие частицы обладают большим потенциалом для повышения эффективности существующих противораковых препаратов, считает врач и инженер Сангита Бхатия (Sangeeta Bhatia), профессор Отделения медицинских наук и технологий MIT– Гарвард (Health Sciences and Technology MIT-Harvard).

«Химиотерапия, облучение и хирургия – вот то, что мы имеем сегодня, но нанотехнологии развиваются как подход, способный значительно дополнить существующий арсенал клинических средств», – говорит она.

Липосомы были разработаны около 50 лет назад, но за последние время ученые установили, что большие синтетические молекулы (полимеры), такие как полиэтиленгликоль (ПЕГ), не токсичны и не вызывают реакции со стороны иммунной системы. Чтобы получить мельчайшие частицы, способные доставлять лекарственные препараты, полиэтиленгликоль, состоящий из длинных цепочек повторяющихся элементов (эфиров), можно связать с биодеградируемыми полимерами. Такие частицы чрезвычайно стабильны и защищают молекулы лекарственного препарата от иммунной системы организма, которая в противном случае разрушила бы их прежде, чем они достигнут места назначения.

Около 15 лет назад ученые во главе с профессором Массачусетского технологического института (Massachusetts Institute of Technology  – MIT) Робертом Лангером (Robert Langer) установили, что ПЕГ поддается химическим модификациям, что позволяет создавать частицы для избирательной доставки лекарственных средств.

«Развитие нанотехнологий и наш собственный опыт по созданию наночастиц позволили найти пути к созданию частиц, обладающих нужными нам специфическими свойствами», – говорит Паула Хэммонд (Paula Hammond), профессор химической инженерии и научный сотрудник Института интегративных исследований рака Дэвида Коха (David H. Koch Institute for Integrative Cancer Research) MIT.

Например, ученые научились создавать частицы, которые высвобождают свой полезный лекарственный груз, только когда в опухолевых клетках они сталкиваются с определенными внутриклеточными образованиями, имеющими кислую среду.

Паула Хаммонд (Paula Hammond),
профессор химической инженерии и
научный сотрудник Института интегративных
исследований рака Дэвида Коха (David H. Koch
Institute for Integrative Cancer Research) MIT.
(Фото с сайта web.mit.edu)

Сейчас ученые могут создавать наночастицы, специфически ориентированные на раковые клетки. Существует два способа достижения этой цели – пассивный и активный. В 80-х годах ученые установили, что опухолевые кровеносные сосуды имеют крошечные поры, около 500 нанометров в диаметре, которые позволяют маленьким частицам выходить из кровотока в окружающую опухоль жидкость. Но хотя пассивный таргетинг и доставляет наночастицы в нужное место, они вымываются за 12–24 часа.

«Если мы хотим, чтобы химиотерапия стала ближе к своей цели, нужно сделать что-то, что заставит раковую клетку поглощать ее», – объясняет Хэммонд.

С этой целью она и Бхатия работают над новыми способами активного таргетинга наночастиц, связывая их с молекулами, способными взаимодействовать с многочисленными белками, находящими на поверхности опухолевых клеток. Например, они могут связать наночастицу с белком, взаимодействующим с рецепторами фолиевой кислоты, плотность которых на поверхности раковой клетки очень велика, так как фолиевая кислота крайне необходима клеткам для образования новой ДНК при делении. Однако рецепторы фолиевой кислоты, хотя и в меньших количествах, находятся на поверхности и здоровых клеток, поэтому вероятность проявления нежелательных побочных эффектов все же остается достаточно высокой.

Чтобы преодолеть это препятствие, ученые из Университета Калифорнии, Санта-Барбара (University of California, Santa Barbara), разработали новый способ сканирования библиотеки белков, позволяющий им найти те из них, которые связываются исключительно с раковыми клетками. Такой подход уже выявил сотни новых кандидатов, говорит Бхатия, являющаяся также научным сотрудником Института Коха и Медицинского института Говарда Хьюза (Howard Hughes Medical Institute).

В других нанотехнологических подходах к лечению рака используются преимущества уникальных физических свойств некоторых наночастиц. Например, наночастицы золота, в зависимости от их размера, поглощают различные частоты света. Стержневидные частицы поглощают инфракрасный свет, способный проходить через кожу. В прошлом году Бхатия и один из ее студентов, Джеффри фон Мальтцан (Geoffrey von Maltzahn), ввели такие наностержни мышам и добились их накопления в опухолях. Находящиеся в опухоли наностержни ученые нагревают с помощью инфракрасного света, поднимая температуру до 70 градусов С – достаточно высоко, чтобы уничтожить раковые клетки, не нанося вреда окружающим здоровым тканям. Этот метод может использоваться и для визуализации опухоли.

Эти золотые наностержни, поглощающие энергию инфракрасного света и излучающие ее в виде тепла, ученые Массачусетского технологического института разработали для уничтожения раковых клеток.
(Image: Sangeeta Bhatia Laboratory; MIT)

Еще одной перспективной сферой применения наночастиц является доставка в раковые клетки малых интерферирующих РНК (siRNA) – мельчайших цепочек РНК, способных предотвратить выработку клетками белков, кодируемых онкогенами. Основываясь на этой идее, Хэммонд в настоящее время работает над созданием наночастиц, которые будут содержать чередующиеся слои РНК и химиотерапевтических препаратов.

Роберт Лангер (Robert Langer),
профессор Массачусетского технологического
института (Massachusetts Institute of Technology).
( Фото с сайта web.mit.edu)

На настоящий момент Доксиль является одним из всего лишь двух антиканцерогенных препаратов, одобренных в США, но клинические испытания проходят и другие лекарственные средства, доставка которых в опухоли будет осуществляться наночастицами. В ближайшем будущем ожидается начало клинических испытаний наночастиц, разработанных Робертом Лангером, адъюнкт-профессором Гарвардской медицинской школы (Harvard Medical School) Омидом Фарохзадом (Omid Farokhzad) и другими. Эти наночастицы будут доставлять химиотерапевтический препарат Доцетаксель в клетки рака простаты. В исследованиях на животных частицы показали 20-ти кратное увеличение концентрации в опухоли с минимальными побочными эффектами.

При появлении любого нового метода лечения ученые оценивают безопасность его использования. За последние несколько лет в нанотоксикологии оформилось новое направление – изучение всех связанных с применением наночастиц видов риска для организма человека. В наномасштабах вещества часто приобретают новые свойства. Например, наночастицы имеют гораздо большее соотношение площади поверхности к объему, чем более крупные частицы, что очень важно, так как подавляющая часть их активности приходится на поверхность, говорит Владимир Торчилин, директор Центра фармацевтической биотехнологии и наномедицины (Center for Pharmaceutical Biotechnology and Nanomedicine) Северо-западного университета (Northeastern University).

Однако, по его словам, клинические испытания должны устанавливать безопасность каждой наночастицы так же, как это делается с традиционными препаратами.

«Пока достаточно сложно сказать заранее, что частица будет опасна тем-то, тем-то или тем-то», – говорит Торчилин, занимающийся разработкой наночастиц для лечения рака.

В 2007 году FDA было рекомендовано разработать основные принципы оценки безопасности нанотехнологической продукции. Сейчас клинические испытания с использованием наночастиц проводятся так же, как это делается для обычных препаратов. Полиэтиленгликоль, основной компонент многих наночастиц, разработанных как средства доставки, относится к категории препаратов, признанных FDA «в целом безопасными».

Хэммонд надеется, что нанотехнологии начнут помогать больным раком, возможно, уже в ближайшие три-пять лет.

«Я считаю, что они дает нам слишком много преимуществ, чтобы от них можно было отказаться», – считает ученый.