О парадигме превентивной медицины, киборгизации людей и медицине в далеком будущем в своей лекции в «Газете.Ru» рассуждает кандидат медицинских наук Роман Деев.

Клеточные технологии: есть ли однозначное будущее?

Рис. 1. Роман Деев – директор по науке
Института стволовых клеток человека.

Вопрос о том, какой будет медицина в будущем, и весьма интересен, и весьма провокационен. Прогноз развития медицины может быть продиктован, с одной стороны, тем, каким эволюционным путем развивается наша способность познавать окружающую действительность — от планетарного до наноуровней. С другой — появлением исследователей, способных неожиданно преломить совокупность знаний и выдать «асимметричное» предложение, чем совершить качественный скачок (один Крейг Вентер чего стоит!).

При взгляде из нашей страны может показаться, что за ее пределами будущее уже наступило.

Существуют и используются роботизированные хирургические установки, оттесняя хирурга из операционной в геймерскую комнату.

После первого тканеинженерного органа — мочевого пузыря Антонио Атала — появилась уже тиражированная технология Паоло Маккиарини — тканеинженерные органы стали событием дня сегодняшнего, а не завтрашнего. Положительные фантазии о биоартифициальных органах в районных аптеках в общем перестали быть несбыточной мечтой, осталось лишь немого оптимизировать технологии культивирования и биопринтинга тканей и органов. Не сбылись черные фантазии о клонировании человека и выращивании гомункулов «на органы»: и технически невозможно, и дорого — растет медленно, кушает много…

Технология гуманизированных органов в этом смысле куда перспективнее.

В первую декаду ХХI века мы пережили романтическую волну расцвета надежд на клеточные технологии (регенеративную медицину), с тех пор в нашем сознании закрепилась фраза о том, что они и есть будущее медицины, и все они весьма перспективны. Мы рассчитывали на то, что извлеченные из организма и специальным образом подготовленные в лабораторных условиях клетки смогут бороться после трансплантации с тем, с чем люди в белых халатах пока, увы, справиться не могут, — с фатальными последствиями инфаркта, со злокачественными опухолями, с генетическими заболеваниями и т. д.

Однако прошли годы, и стало ясно, что, по сути, человечество, несмотря на богатый накопленный опыт, осталось в той же технологической точке медицинских клеточных технологий — на уровне второй половины ХХ века.

Трансплантация кроветворных клеток костного мозга, произведенная Доналлом Томасом в 1968 году, открыла эру действенной борьбы со злокачественными заболеваниями кроветворной системы (лейкозов, лимфом, множественных миелом и др.), теперь есть инструмент борьбы с этим смертельным недугом. С тех пор было произведено более 60 000 операций по пересадке костного мозга, и при некоторых заболеваниях эффективность ее применения достигла 90-процентного уровня. За разработку данного метода Д. Томас был удостоен Нобелевской премии в 1990 году.

Еще одна «работающая», а не вспомогательная клеточная технология — экстракорпоральное оплодотворение — была выполнена в 1977—1978 году Робертом Эдвардсом, и тоже нобелевский год в истории — 2010 год. В остальном глобальных побед регенеративной медицины пока не случилось.

И будут ли тут прорывы — большой исторический вопрос, ответ на который, возможно, связан со сменой исследовательского мировоззрения: разрабатывать не только и не столько средства «ремонта» организма, а предугадывать возможности развития того или иного патологического процесса и профилактировать его.

Однако, чтобы превентивная медицина как культура потребления и оказания медицинских услуг или медицинской помощи заработала, исследователям и разработчикам, а также организаторам здравоохранения придется с клеточного уровня проникнуть еще глубже — на молекулярную и генетическую ступени.

Некоторое время назад стало очевидно, что предвестники болезней — специфические белки или их осколки, являющиеся продуктами распада или извращенного синтеза единичных больных клеток — можно выявить в крови, так же как и антитела к ним.

Это открытие вдохнуло жизнь в формирующуюся парадигму превентивной медицины.

Действительно, как показал профессор Александр Борисович Полетаев, это явление можно взять на вооружение и разработать несколько диагностических панелей — для раннего обнаружения рака желудочно-кишечного тракта, мониторинга течения беременности, состояния сердечно сосудистой системы и многих других. Все они уже сегодня активно используются в соответствующем медицинском исследовательском центре. Более того, появились уже и более совершенные тест-системы, когда по дыханию пациента можно выявить рак в самой ранней стадии, «Газета.Ru» уже писала об этом.

Гораздо сложнее обстоят дела, когда исследователь проникает еще глубже — в мир генетической информации, но именно с ним связан завтрашний день превентивной медицины.

Нобелевский лауреат и первооткрыватель двухцепочечной структуры ДНК Джеймс Уотсон как-то сказал фразу, которая тут же стала крылатой:

«Было принято считать, что наша судьба скрыта в звездах. Однако теперь мы точно знаем, что она записана в наших генах».

Ему вторит руководитель программы «Геном человека» сэр Френсис Коллинз:

«Действительно, можно утверждать, что практически любое заболевание (возможно, за исключением травм) имеет генетически обусловленные компоненты».

Профессор Сергей Львович Киселев (Институт общей генетики РАН) любит их цитировать на своих лекциях. Он развивает следующую мысль:

«Идея коррекции работы генов появилась уже два десятилетия назад, возникло целое научно-практическое направление — генная терапия. На сегодня ее практические достижения еще не очень велики, хотя определенные успехи уже есть — это применяемые в мире четыре геннотерапевтических препарата (в том числе и один российский). Самый новый из этих препаратов можно смело отнести не только к категории средств «ремонта» поврежденных генов, но и профилактики (у группы пациентов) развития атеросклероза и его тяжелых осложнений (о чем недавно писала «Газета.Ru»).

Но, пожалуй, самое важное, что дало это направление, — это совершенствование технологий генетической коррекции клеточной специализации.

Еще в 1987 г. была показана возможность с помощью генов изменить клеточную специализацию, превратить клетки кожи в клетки мышцы. Сегодня, спустя 25 лет, мы знаем гораздо больше о генах человека, об их структуре и функциях. Уже в ближайшее время можно ожидать, что генетическая коррекция наследственного заболевания станет возможной на самых ранних стадиях, если окажется возможным совместить ее с клеточными технологиями экстракорпорального оплодотворения».

Именно работа с генами стволовых клеток открыла путь к репрограммированию. Недавно врученная Синъе Яманаке Нобелевская премия сделала знакомым большому числу интересующихся секрет превращения любой клетки взрослого организма в клетки самого раннего эмбриона, что дает им особенные свойства к дальнейшему развитию в самые разнообразные рабочие элементы тканей организма — нейроны, кардиомиоциты, пигментные клетки и т. д., это делает их почти тождественные по своим свойствам и значению эмбриональным стволовым клеткам, также отмеченным Нобелевским комитетом (Мартин Эванс, 2007).

Технология Синъи Яманаки реализуется в лабораторных условиях, в специальных питательных средах и пока еще далека от клинической практики.

Однако нашлись и такие ученые, которые подумали, что если перепрограммирование возможно в искусственных условиях лаборатории, то нельзя ли перепрограммировать клетки «нежелательных» тканей непосредственно в «необходимые» внутри организма: например, при инфаркте — рубцовые фибробласты в работоспособные кардиомиоциты.

Сразу же нескольким научным группам из Бостона, Токио и Техаса удалось получить первые положительные результаты у лабораторных животных: после местного введения в постинфарктный рубец генетических конструкций или особого вида РНК часть фибробластов были перепрограммированы и «превратились» в клетки сердечной мышцы. Вполне очевидно, что, если технология станет воспроизводимой и у более сложноорганизованных и крупных животных, потенциально она вытеснит необходимость лабораторной работы с перепрограммированием, все манипуляции по исправлению аварийной ситуации можно будет выполнять непосредственно в тканях.

Ремонт генетически поврежденного организма

Совершенно другие технологии необходимы, чтобы «отремонтировать» организм не в случае приобретенного заболевания, а при врожденном нарушении генетического аппарата. Даже в таком тонком деле развиваются несколько технологий, отличающиеся друг от друга уровнями филигранности решения проблем. Самым грубым вмешательством в святая святых организма является использование вирусов, способных встраиваться в структуру нашей ДНК. Такие вмешательства хоть и высокоэффективны, однако несут высокий риск развития злокачественных опухолей. Поэтому разрабатываются новые способы «оперирования генома» — столь же высокоэффективные, сколь и безопасные.

Не так давно, в 2005 году, Федор Урнов и его соавторы разработали способ коррекции мутантного генома при помощи технологии так называемых цинк-фингерных эндонуклеаз — специализированных ферментов, вырезающих поврежденный участок ДНК. Этот подход уже начали отрабатывать в исследованиях с участием пациентов с ВИЧ (для создания невосприимчивости лимфоцитов к вирусу).

Однако, пожалуй, одним из самых дерзких подходов является сотворение в лабораторных условиях искусственной хромосомы.

Да-да, оказывается, можно взять обычную хромосому, удалить из нее все «ненужные участки», оставив только те, которые отвечают за ее удвоение перед клеточным делением, — центромеру и теломеру, а между ними интегрировать необходимый полноценный исправный ген. А можно, как показал наш соотечественник из Национального института здоровья (США) Владимир Ларионов, даже собрать, как бусы, абсолютно функциональную искусственную хромосому из фрагментов-бусин искусственно синтезированных участков ДНК, включая необходимый терапевтический ген или огромный кусок другой хромосомы. В ходе «сборки» можно предусмотреть и вставить регуляторные участки, через которые позже станет возможно управлять процессом ее удаления из клетки при необходимости.

После помещения искусственной хромосомы в клетки больного организма в нем начинают вырабатываться недостающие белки, и постепенно организм с усиленным таким образом геномом выздоравливает.

Пока не обнаружено, чтобы эта манипуляция приводила к развитию опухолей или другим неблагоприятным последствиям. Дальше всех в этом направлении продвинулись Джулио Коссу (Лондонский королевский колледж) и Митсуо Ошимура (Университет Тоттори, Токио). В большом эксперименте на животных с поврежденным геном белка дистрофина (у человека такое повреждение приводит к смертельному заболеванию — миопатии Дюшенна) им удалось добиться встраивания искусственных хромосом в мышечные клетки и выработку последними полноценного белка, что положительно сказалось на продолжительности жизни и двигательной активности животных. Сейчас ученые заняты созданием такой же искусственной хромосомы, но полностью оптимизированной под клетки и организм человека.

Как отмечает Алексей Николаевич Томилин, член-корреспондент РАН, заведующий лабораторией молекулярной биологии стволовых клеток Института цитологии РАН: «Искусственные хромосомы человека могут иметь огромную практическую значимость для лечения широкого ряда заболеваний, в том числе наследственных. Основными преимуществами искусственных хромосом над вирусными и другими векторными системами являются практически неограниченная емкость, митотическая стабильность, отсутствие каких-либо модификаций хозяйского генома, а также возможность контролируемого удаления этих хромосом из клеток. Наиболее удобным средством переноса искусственных хромосом в организм пациента являются стволовые клетки».

Найти и исправить в зародыше

Самое интересное, что обнаружить болезнь можно еще до рождения человека — пока он находится в утробе матери. Явление фетального микрохимеризма, т. е. сохранения в материнских тканях некоторых клеток плода, проникших в родительский кровоток через плацентарный барьер, известно давно.

Недавно удалось подсчитать, что клетки плода появляются в крови матери начиная с 7-й недели беременности.

Такие «путешествующие» клетки ребенка могут стать важным диагностическим объектом, характеризующим состояние здоровья ребенка, а значит, при необходимости врачи смогут принять меры к срочному лечению, даже если плод еще находится в утробе матери. В частности, это и внутриутробная (фетальная) хирургия; аллогенная трансплантация кроветворных или иных стволовых клеток еще не родившемуся ребенку, чтобы излечить врожденную болезнь: ведь внутриутробный период — это самое удобное время, когда иммунная система незрелая и риск развития несовместимости донорского материала крайне низок. В мире уже выполнены несколько десятков таких операций. Это ли не самая настоящая профилактическая медицина?

Вот как рисует облик медицины будущего директор Института стволовых клеток человека Артур Исаев: «Идея превентивной и профилактической медицины с точки зрения понимания уже давно принята и понятна практически всеми.

Никто не возражает этой концепции, поскольку очевидно, что предупреждение заболеваний дешевле, чем их лечение; реализация этой концепции приведет к увеличению продолжительности и качества жизни.

Однако пока только часть этой концепции реализуется системой здравоохранения: это прививки и борьба с вирусными заболеваниями, это профилактические осмотры, диспансерный учет и т. п. К сожалению, целый ряд мероприятий, которые могли бы быть реализованы, не проводятся: ведь технологии для них существуют, пока не внедряются. Вот что имеется в виду:

• во-первых, это преконцепционная медицина (направленная на лечение еще не рожденного ребенка) и наследственные заболевания — ежегодно рождаются более 10 000 детей с наследственными моногенными заболеваниями, ассоциированными со смертельным исходом в раннем возрасте. И это происходит несмотря на то, что существуют недорогие технологии проверки родителей на носительство таких заболеваний, равно как и технологии, обеспечивающие рождение собственных здоровых детей (преимплантационная диагностика).
• Во-вторых, это выявление наследственных предрасположенностей, прогнозирование их реализации в ходе жизни организма и управление ими. Технологии такого скрининга доступны, а медицинские подходы для профилактики и предупреждения реализации предрасположенностей к заболеваниям в части случав так же понятны.

Третья составляющая превентивной медицины — это биострахование.

Сохраняя свои клетки или клетки своих детей в различных клеточных банках — Гемабанке, банке фибробластов, банке репродуктивных (половых) клеток, — человек заранее заботится о возможных проблемах, которые в случае возникновения могут быть решены. По этим позициям у общества и профессионалов есть общее понимание, осталось сформировать культуру реализации».

Совершенно очевидно, что к XXI веку медицинская наука добилась впечатляющих результатов, были побеждены тяжелые инфекционные заболевания, улучшилось качество жизни.

Средний человек прибавил несколько десятков лет жизни.

Однако по мере накопления знаний становится ясно, что следующий качественный скачок возможен только при коренной смене врачебного мировоззрения и системы здравоохранения, которая должна предвидеть и предвосхищать болезнь.

В этом направлении работают мировые исследовательские центры. Много в новые отрасли медицины инвестируют крупнейшие компании, не имеющие, казалось бы, прямого отношения к медицине (например Google) .

Только по клеточным технологиям в США за минувший год, например, вышло более 50 000 научных статей, сопоставимое количество в Европе — это огромный, несравнимый с другими науками поток знаний.

Возможности, открывающиеся перед человечеством, поражают воображение и внушают оптимизм многим неизлечимым больным.

Некоторые из таких возможностей похожи на фантастический роман. Год назад отечественный нейробиолог Дмитрий Кузьмин, работающий сейчас в University College London, выступал с научно-популярной лекцией на тему «Люди и медицина будущего», где затронул возможную киборгизацию людей, которые хотят жить более 120 лет.

И первые шаги в этом направлении уже сделаны: развитие таких недугов, как болезнь Альцгеймера или болезнь Паркинсона, можно замедлить или даже остановить с помощью имплантата, вживленного в мозг паценту.

Соответствующие разработки в 2012 году представили исследователи из американского Университета Джона Хопкинса.

В качестве постскриптума

На дворе стоял 1906 год, когда Росс Гаррисон в Университете Джона Хопкинса впервые смог создать условия для поддержания жизнеспособности участка центральной нервной системы головастика. Он поместил фрагмент спинного мозга в питательную среду и несколько дней наблюдал, как в искусственных условиях поддерживалась жизнь и происходил рост нервных отростков. Больше 100 лет прошло с тех пор; по меркам развития цивилизации не так уж и много. Возможно, настанет и тот момент, когда в питательную среду можно будет поместить весь мозг — и головной, и спинной, — это и станет датой пришествия «будущего медицины» — того состояния, когда и медицина «ремонта», и медицина профилактики не нужны.

Нет тела — нет и болезней.

Возможно, человечество научится жить без необходимости физического тела, поддерживая нестареющее сознание в искусственных условиях, научится находить общий информационный язык с техническими устройствами. Болезни, поражающее клетки и ткани, болезни, старящие тело, уйдут в прошлое. Но это лишь один из вариантов будущего медицины.