Как современная молекулярная биология смотрит на феномен старения? Как пытаются старение изучать, есть ли надежды на замедление или даже остановку этого процесса? Этим вопросам была посвящена лекция биолога Александра Панчина, с которой он выступил на прошедшем в офисе Mail.Ru Group научно-популярном лектории Set Up.

Старение — это уменьшение с возрастом ожидаемой продолжительности жизни. Начиная с определённого возраста с каждым годом возрастает вероятность смерти человека. После 20 лет каждые восемь лет жизни увеличивают риск примерно в два раза. Люди умирают от болезней сердца, от рака, инсульта, эмфиземы, пневмонии, болезней почек, болезни Альцгеймера, от несчастных случаев. Но хорошая новость заключается в том, что научно-технический прогресс уже позволил победить многие заболевания и увеличить продолжительность жизни человека.

За последние 60 с лишним лет во всех странах возросла продолжительность жизни, причём в некоторых люди стали жить примерно на 20 лет дольше. В Австралии, Канаде, Японии, в некоторых европейских странах средняя продолжительность жизни превышает 80 лет. Это к вопросу о важности хорошей медицины в стране, разумного использования научных достижений, применения эффективных лекарств, а не какой-нибудь гомеопатии и так далее. Но в целом во всём мире заметен прогресс.

Ещё в конце XIX века была выдвинута гипотеза о теоретическом бессмертии гидры. В 1997 году Даниэль Мартинес доказал гипотезу экспериментальным путём

Когда возникает вопрос, можем ли мы победить этот растущий график увеличения смертности, то я вспоминаю слова братьев Райт: «Если птицы могут летать, то и мы можем достигнуть контролируемого полёта». Биологи говорят, что если у гидры с возрастом риск смерти не увеличивается, то, вероятно, этого можем добиться и мы. Нет никаких принципиальных ограничений, не позволяющих живому организму жить очень долго.

Классический пример долгоживущего организма — голый землекоп, который живёт в десять раз дольше своих родственников — мышей и крыс. Геном голого землекопа уже исследуют учёные в надежде понять, что делает это существо таким особенным и долгоживущим.

Если оценивать разнообразие жизни в масштабах планеты, то у млекопитающих продолжительность жизни может отличаться почти в сотню раз, а у животных в целом — в десятки тысяч раз. С чем это может быть связано? Очевидно, что важную роль в процессе старения и долгожительства играют гены. Какая-нибудь землеройка или полёвка с эволюционной точки зрения не особо заинтересована в том, чтобы жить долго. В природе мало кто из представителей этих видов доживает до преклонного возраста, их достаточно рано съедают хищники. Даже если бы появилась какая-то мутация, продлевающая жизнь, то от неё было бы мало толку с точки зрения увеличения репродуктивного успеха. А у видов, избавившихся от угрозы со стороны хищников, мы как раз наблюдаем увеличение продолжительности жизни. Тот же голый землекоп, обитающий под землёй, может прожить 31 год. Другой пример защиты от хищников — умение летать, как в случае с летучими мышами и птицами. Люди же могут защититься с помощью науки и технологий.

Есть организмы, в геном которых уже заложены программы смерти. Например, у некоторых видов лосося самки умирают сразу после нереста. Но есть более интересный пример — этот осьминог:

Иллюстрация: A SNAIL’S ODYSSEY

Самка осьминога откладывает яйца, перестаёт питаться и в среднем через месяц умирает. Это запрограммированная смерть. Но оказалось, что эту программу можно отменить, причём хирургически — просто вырезав пару желёз, после чего осьминог может прожить не месяц, а 6–9 месяцев.

Есть примеры запрограммированной клеточной смерти, когда отдельные клетки могут себя сами убивать. Этот процесс называется апоптоз: когда клетка накапливает большое количество мутаций, чтобы не стать раковой, не создавать угрозу организму, она себя уничтожает, причём достаточно разумно — клетка не просто выплёскивает всё своё содержимое наружу, а разваливается на компартменты, которые потом могут быть захвачены соседними клетками и утилизированы.

Интересно, что существует переход от смерти клеток к смерти целого организма. Кишка круглого червя Caenorhabditis elegans (нематод) немного флюоресцирует. И когда червь умирает в силу естественных причин или в результате некоторых повреждений, то за час до смерти в передней части кишки свечение усиливается и волной постепенно проходит до конца кишки. После этого червь отходит в мир иной. Это явление получило название «голубой волны смерти». Волну можно индуцировать искусственно, например заморозив и разморозив червя. Также учёные нашли способ, как эту волну остановить. Продолжительность жизни червя не увеличивается, но если его повредить, то он от этого не умирает. С возникновением волны запускается процесс клеточной смерти, но потом это синее свечение угасает, и червь продолжает жить дальше. Само свечение служит просто индикатором, а на самом деле это волна гибели клеток вдоль кишки, что и приводит к смерти.

Почему возник этот механизм? По-видимому, в результате такой «смерти через час» червь достаётся в качестве пищи своим собственным потомкам. Черви вынашивают деток, умирают и становятся пищей для следующего поколения. Символ жертвенного материнства.

У людей, по крайней мере у взрослых, подобных механизмов не обнаружено. У нас старение представляет собой совокупность многочисленных разнообразных процессов. Один из них — это старение клеток.

Старые клетки могут повреждать соседние, могут выделять вещества, приводящие к воспалениям. Старые клетки могут становиться раковыми, и поэтому хорошо бы от них избавляться. Недавно были опубликованы результаты исследований по удалению с помощью специального лекарства старых клеток определённого типа у генно-модифицированных грызунов. И эти грызуны жили дольше. То есть вполне реально найти подход к стареющим клеткам.

Человеческие хромосомы выделены серым цветом, теломеры — белым

Старение клеток связано с некоторыми процессами. Один из них — это укорачивание теломеры. Так устроена природа, что при каждом делении клетки молекула ДНК укорачивается. На концах хромосом имеются участки, называемые теломерами, которые и подвергаются укорачиванию, защищая тем самым остальную хромосому. Теломеры укорачиваются из поколения в поколение, и у старых клеток они становятся очень короткими. То есть клетки старого и молодого человека можно отличить по длине теломеры, с учётом некоторых вариаций в этих признаках.

Однако проблема укорачивания уже решена в наших стволовых клетках. В них есть фермент теломераза, который умеет достраивать теломеры. Поэтому про некоторые клетки говорят, что они бессмертны.

Ещё одна замечательная новость заключается в том, что мы можем удлинять теломеры с помощью генной терапии. Проводились опыты, в которых посредством специального вируса доставляли в грызунов теломеразу, и теломеры достраивались в клетках. Такие грызуны, как показывают эксперименты, живут дольше.

44-летняя Элизабет Пэрриш, руководитель американской научно-исследовательской компании BioViva, возможно, стала первым человеком, на котором была успешно испытана омолаживающая генная терапия

Подобные эксперименты вдохновили Элизабет Пэрриш попробовать на себе такую генную терапию. Понятно, что она делает это в рамках PR-кампании, потому что владеет крупной биотехнологической фирмой. В новостях проходила информация, что вроде как у неё удлинились теломеры. Но это не совсем научный эксперимент, нет контрольной группы, не с чем сравнивать. Хотя эта история многих вдохновляет и говорит о том, что укорачивание теломер не является непреодолимой проблемой старения.

Накопление повреждений

Ещё одна вещь, которая происходит в клетках, — это накопление повреждений. Они бывают разные. Один из типов повреждений — это накопление в клетках всякого мусора. Например, плохо свёрнутых белков, как это бывает в случае с болезнью Альцгеймера. Или неправильно работающих органелл вроде испорченных митохондрий. При каждом делении клетки эти повреждения как бы разбавляются, и на каждую из двух получившихся клеток их приходится в два раза меньше. То есть при активном делении клетки могли бы омолаживаться.

Но у деления имеется и тёмная сторона — рак. Существуют генетические мутации, которые не разбавляются. Раковая клетка — это клетка, накопившая большое количество мутаций, которые могут приводить к неограниченному делению, отключению апоптоза. Сегодня появляется всё больше современных методов, направленных на борьбу с раком. Раньше он был совершенно неизлечимым заболеванием, теперь в ряде случаев он лечится.

Один из самых красивых экспериментов по продлению жизни был связан с исследованием влияния частичного голодания. Эксперимент проводился на грызунах. Это график смертности:

Зелёным цветом показаны те, кто ел от пуза, синие ели на 25% меньше, фиолетовые — на 55% меньше, а красные — на 65%. Как видите, максимальная продолжительность жизни увеличилась примерно в 1,5 раза. Зелёные погибали где-то в три года, а остальные жили существенно дольше. Когда все зелёные уже умерли, красные ещё живы. Впечатляющий результат. Оказалось, что механизм продления жизни через голодание актуален для очень разных организмов, хотя и не для всех. Есть такие, у которых частичное голодание сокращает продолжительность жизни. Но у многих видов это работает. Например, у круглых червей Caenorhabditis elegans, крыс, некоторых линий мышей, собак, есть противоречивые данные относительно макак. На людях очень сложно ставить такие эксперименты.

Когда выясняли, как частичное голодание продлевает жизнь червю, у него нашли гормоны, которые выделяются в ответ на потребление пищи. Эти гормоны воздействуют на рецептор DAF-2, расположенный на поверхности клетки, и это каким-то образом способствует старению. Если этот рецептор испортить, то такие черви живут примерно вдвое дольше.

Когда рецептор DAF-2 активируется, он запускает каскад клеточных процессов, приводящий к инактивации белка, который называется DAF-16. DAF-16 — это очень важный белок, регулирующий работу клетки следующим образом. Если еда в наличии и DAF-16 инактивирован, то клетка думает: «О, зашибись, еды полно, всё хорошо, можно расслабиться, мне ничего не угрожает, можно размножаться, делиться — всё прекрасно». Если этого сигнала нет, то есть DAF-2 испорчен, или если нет еды, то активируется DAF-16, клетка думает: «Какой ужас, я умираю, стресс, кошмар! Нужно спасать себя!» — и запускает кучу механизмов защиты: от мутаций, от окислительного стресса, теплового шока, всего подряд. То есть DAF-16 заставляет работать сотни других генов, защищающих клетку от различных проблем.

Оказалось, что у человека имеются белки, похожие на DAF-16 и DAF-2. Но в похожем на DAF-16 белке была обнаружена мутация. Есть люди с одним вариантом этого белка, и есть люди с другим вариантом. Владельцы первого варианта (FOXO3) намного чаще доживают до 90 лет и больше. То есть, изучая молекулярный механизм старения у червей, мы лучше понимаем, как устроены механизмы старения у человека.

Конечно, не всё, что мы узнаём про червей, можно транслировать на людей. К примеру, если мы удалим половые клетки из гонад червя, то это тоже активирует DAF-16 и он проживёт дольше. Но если вы себя кастрируете, это вашу жизнь не продлит.

Масса тела

Карликовые летучие мыши могут жить до 40 лет. Организмы с большей массой тела живут дольше. Но есть такие, чья продолжительность жизни сильно превышает расчётную исходя из их массы тела. Например, человек живёт намного дольше других видов с той же массой. Карликовые летучие мыши и их родственники тоже относятся к долгожителям. У этих летучих мышей обнаружился похожий на DAF-2 белок, но со специфическими мутациями.

Помимо модельных организмов, учёные исследуют и мутации, возникающие у людей.

Этот молодой человек умер в 17 лет, у него был синдром преждевременного старения, который называется «прогерия». Это генетическое заболевание, которое вызывает раннее появление признаков старения. В юном возрасте возникают старческие заболевания, и такие люди в среднем живут 13 лет. К этому заболеванию приводит мутация в гене, который отвечает за синтез белка ламина. Этот белок отвечает за организацию ядра, так называемого ядерного матрикса, структуры ядра. У червей с возрастом ядерный матрикс разрушается в клетках, и чем медленнее это происходит, тем дольше живут черви. Может быть, разрушение ядерного матрикса играет важную роль в старении человека.

Гормон роста косвенно приводит к усилению сигнала, который передаётся через наш аналог DAF-2. Если сильно упростить, то у карликов клетки ощущают некоторый эффект голодания. Вот карликовый мышонок Йода и его подружка Принцесса Лея:

У Йоды был испорчен ген, регулирующий синтез гормона роста. Он прожил в лаборатории четыре года — в переводе на человеческий возраст это больше ста лет.

В Эквадоре есть популяция людей с определённой формой карликовости, которая называется синдром Ларона, их около ста человек. Мы пока не знаем, сколько они живут. Учёные наблюдают за ними больше 20 лет, и была публикация о том, что у этих людей снижен риск некоторых старческих заболеваний, в том числе рака и диабета. Может быть, они действительно живут дольше, по сравнению с другими жителями того же региона.

Бог TOR, повелитель мусора

Иллюстрация: The Ban Lab

Наши клетки умеют удалять из себя мусор не только при делении. Они могут поглощать его. Это называется аутофагия — клетки переваривают всякую гадость внутри себя, потом это как-то утилизируют и выкидывают. Этот процесс может способствовать омолаживанию клеток, но ему мешает белок TOR.

Что он делает? Он говорит: «Всё пригодится. Этот тухлый бутерброд, который у вас тут лежит, пригодится. Будет голодно, будет блокада, и он пойдёт в дело». Наши предки жили в условиях регулярной нехватки пищи. Не было генно-модифицированных организмов, не было зелёной революции, нормального сельского хозяйства, ничего не было. Голод мог наступить когда угодно, и поэтому TOR играл важную роль. Но теперь этот мусор накапливается и повреждает клетки. К счастью, имеются вещества-ингибиторы, которые могут задавить этот белок.

Ингибиторы TOR запускают аутофагию через этот белок. Сам TOR назван в честь рапамицина: Target Of Rapamycin (мишень рапамицина). Рапамицин — это антибиотик, который вырабатывают грибы, его также используют в качестве иммунодепрессанта. Это вещество применяется при трансплантации органов, чтобы снизить риск отторжения. Также рапамицин продлевает жизнь разным организмам, в частности мышам, причём достаточно сильно.

Рапамицин очень дорогой, поэтому во многих случаях используют гораздо более дешёвый ингибитор TOR — кофеин. Исследованиями на животных подтверждено, что он улучшает аутофагию и продлевает жизнь. Также есть результаты эпидемиологических исследований, согласно которым в человеческих популяциях, где принято пить по несколько чашек кофе в день, смертность снижена на 10%.

Существует понятие «французский парадокс»: французы долго живут и редко болеют сердечно-сосудистыми заболеваниями. Одно время это объясняли потреблением ресвератрола, содержащегося в красном вине. Грызунам это вещество продлевало жизнь. Но потом пересчитали, сколько нужно потреблять вина человеку, чтобы ресвератрол оказал такой же эффект, — две бочки в день. По-видимому, французский парадокс скорее связан с самим этанолом, который в определённой небольшой концентрации продлевал жизнь нематодам. У людей, которые пьют бокал вина в сутки, также снижается риск сердечно-сосудистых заболеваний, вроде ишемической болезни сердца, коронарной болезни сердца и так далее. Но у этанола есть негативные побочные стороны: алкоголизм, цирроз печени, возрастает риск некоторых раковых заболеваний. Поэтому можно ли рекомендовать этанол как геропротектор — это вопрос спорный.

Вызывает интерес учёных и метформин — лекарство от диабета. Он имеет некоторые побочные эффекты, связанные с желудочно-кишечным трактом. Есть исследование, подтверждающее, что метформин продлевает жизнь червям.

Но дольше всего — на 50% — нематоды живут благодаря альфа-кетоглутарату. Он замечателен тем, что присутствует в людях в большом количестве и обладает низкой токсичностью. Но до сих пор не проведены исследования на грызунах, потому что учёным очень сложно получить финансирование на изучение этого лекарства от старения, ведь старение болезнью не считается. Альфа-кетоглутарат, к слову, спортсмены используют как пищевую добавку для ускорения роста мышечной массы. Но есть очень противоречивые данные, действительно ли он помогает в этом.

Иллюстрация: Popular Science

В одном из исследований учёные хирургически соединяли тела двух грызунов — старого и молодого, объединяя их кровеносные системы. В этих условиях старый грызун живёт дольше, а молодой — меньше, при этом у старых грызунов повышается пластичность нервной системы, то есть способность нервных клеток образовывать новые нервные связи. У них даже улучшается регенерация мышечной ткани. Понятно, что никто не предлагает сшивать вместе пенсионеров и маленьких детей, чтобы пенсионеры жили дольше. Но, может быть, мы найдём какие-то факторы, которые присутствуют в молодой плазме крови, или обнаружим клетки, которые продлевают жизнь, и сможем их синтезировать и давать в качестве лекарства пожилым людям. Об этом замечательно рассказал Тони Висс-Корей (Tony Wyss-Coray). Сейчас проводят технические испытания использования плазмы молодых организмов для лечения болезни Альцгеймера. Посмотрим, что у них получится.

Жить долго

Ещё одна история связана с исследователем Обри ди Греем (Aubrey de Grey), он тоже выступал на Ted Talk. Обри рассказывал:

«Некоторые люди говорят: „Ну, продлим мы жизнь на 20 лет, умрём не в 80, а в 100. Но это всё равно не очень утешительно. Можем ли мы рассчитывать на что-то большее?“».

Обри отвечал: «Да, можем». Почему? Он приводит метафору со всемирным тяготением. Если возьмёте мяч и подкинете его, то он упадёт. Если подкинете его сильно, то он упадёт чуть позже. Но если вы подкинете его так, что он достигнет первой космической скорости, то мяч улетит в космос и больше никогда не вернется на Землю.

«Смотрите, научно-технический прогресс развивается всё быстрее и быстрее, и, может быть, за те 20 лет, что вы ещё проживёте, придумают препарат, который продлевает жизнь ещё на 25 лет, а за эти 25 лет придумают препарат, который продлевает жизнь ещё на 30 лет, и так далее. И может быть, начиная с определённого возраста некоторые люди смогут прожить очень долго, тысячи лет».

Многие учёные относятся к этому скептически. Но нет никаких серьёзных аргументов, почему это в принципе невозможно.

Мы видим, что научно-технический прогресс продлевает жизнь людям, причём по всей планете, во всех странах, даже в самых бедных, и продолжительность жизни стабильно растёт. А это значит, что ради продления жизни нужно развивать науку.

Напоследок хочу порекомендовать замечательный сайт geroprotectors.org — там собраны публикации о результатах исследований разных веществ с точки зрения продления жизни подопытным животным организмам.