Британские и американские ученые под руководством Петра Черепанова (Peter Cherepanov) из Имперского колледжа Лондона выяснили строение одного из ключевых ферментов ВИЧ и других вирусов – интегразы. Работы в этом направлении велись многими лабораториями мира на протяжении последних 20 лет.

Интеграза необходима ВИЧ для того, чтобы вставлять свою генетическую информацию в ДНК клетки-носителя, что необходимо для размножения вируса. АнтиВИЧ-препараты последнего поколения основываются именно на блокировании интегразы, но до сих пор учёные не понимали в полной мере механизм взаимодействия фермента и клетки. В течение многих лет они пытались получить белок в кристаллической форме, чтобы его можно было изучить посредством рентгеноструктурного анализа.

Для нового исследования команда Черепанова вырастила кристалл на основе интегразы, заимствованной из другого ретровируса — PFV (Prototype Foamy Virus), также известного как пенный вирус человека. Предварительные опыты показали, что структура ферментов обоих вирусов должна быть практически идентичной.

Схематичное изображение интегразы ВИЧ, где красными палочками и голубыми спиралями с пометкой α2 изображены элементы, благодаря которым линейные молекулы ДНК вируса (синтезированной в заражённой клетке) замыкаются в кольцо перед встраиванием в ДНК клетки-хозяина (иллюстрация Peter Cherepanov et al./Nature)

За четыре года было предпринято порядка 40 тысяч попыток получения кристалла, из которых успешными оказались лишь семь, а пригодной для анализа – и вовсе одна. Изучив полученный кристалл при помощи сверхмощного синхротрона Diamond Light Source, учёные не пожалели о затраченных усилиях — структура интегразы ВИЧ оказалась совсем не такой, как её представляли исследователи. 3D-ролик, демонстрирующий, что получилось в итоге, можно посмотреть в пресс-релизе колледжа.

Кроме того, исследователи сумели изучить взаимодействие интегразы с медицинскими антиретровирусными препаратами, ингибирующими ее активность – ралтегравира (Raltegravir) и элвитегравира (Elvitegravir) – благодаря чему механизм их действия теперь понятен, а сами препараты могут быть улучшены.

Наше открытие имеет очень увлекательную историю. Когда мы за него брались, то изначально понимали, что это очень трудная задача, которую люди уже пытались решить самыми разными способами за много лет до нас. Поэтому мы использовали альтернативное модельное соединение, очень похожее на интегразу ВИЧ. Несмотря на огромное количество неудачных экспериментов и медленное продвижение, мы не опускали рук и наши труды увенчались успехом, – сказал Черепанов, слова которого приводит пресс-служба Имперского колледжа.

Более подробно о результатах исследования можно узнать в статье, опубликованной в Nature.