Ученые из Великобритании и Австралии впервые увидели в действии «убийцу» иммунной системы человека – белок перфорин. Группа английских ученых работала на базе колледжа Биркбек (Birkbeck College), где они использовали электронные микроскопы для изучения механизма, с помощью которого перфорин «просверливает» отверстия в дефектных клетках.

«Перфорин – мощное оружие в арсенале иммунной системы, без которого она не смогла бы справиться с тысячами дефектных клеток, образующихся в нашем организме в течение всей жизни» – объясняет профессор Хелен Сейбил (Helen Saibil), руководившая группой английских ученых.

«Перфорин – оружие нашего организма, используемое для очищения и смерти», – говорит руководитель проекта профессор Джеймс Виссток (James Whisstock) из Университета Монаш (Monash University), Мельбурн, Австралия.

Модель поры перфорина, созданная
на основе кристаллической структуры
и изображений, полученных с помощью
электронного микроскопа.
(Credit: Helen Sailbil)

Белок перфорин осуществляет свою функцию, просверливая отверстия в клетках, которые переродились в раковые или были захвачены вирусами. Отверстия позволяют токсичным протеолитическим ферментам попадать в клетки, что приводит к их гибели.

Если перфорин не работает должным образом, организм не может бороться с инфицированными клетками. Существуют доказательства, полученные в экспериментах на мышах, что дефектный перфорин приводит к развитию злокачественных опухолей, в частности, лейкемии, считает профессор Джо Трапани (Joe Trapani), руководитель Программы иммунологии рака (Cancer Immunology Program) в Онкологическом центре Питера Мак-Каллема (Peter MacCallum Cancer Centre) в Мельбурне, Австралия.

Первые наблюдения, свидетельствующие о том, что иммунная система человека способна проделывать отверстия в клетках-мишенях, были сделаны лауреатом Нобелевской премии Жюлем Борде (Jules Bordet) около 110 лет назад, но нам пришлось ждать последних достижений в структурной молекулярной биологии, чтобы выяснить, как именно это происходит.

«Из нашей предыдущей работы мы уже знали, что бактериальные токсины, такие как тот, что вызывает пневмонию, существенно изменяют форму, чтобы проделать отверстие в мембранах. Мы были очарованы перфорином и хотели узнать его структуру и то, как она может изменяться для того, чтобы выступать в качестве машины-перфоратора», – продолжает профессор Сейбил.

Структура белка была установлена путем объединения информации об отдельной молекуле перфорина – визуализированной на австралийском синхротроне – с изображениями колец молекул перфорина, кластеризующихся для образования отверстия в клеточной мембране, полученными профессором Сейбил на электронном микроскопе в Лондоне.

«Теперь, когда мы знаем, как он работает, мы можем начать уточнять детали, чтобы бороться с раком, малярией и диабетом», – добавляет профессор Виссток.

Модель мембраны с перфориновыми кольцами,
позволяющими протеолитическим ферментам-
грензимам проникать внутрь клетки.
(Credit: Mike Kuiper)

Другое интересное открытие состоит в том, что важные части молекулы перфорина очень похожи на токсины, которые используются бактериями, вызывающими такие заболевания, как сибирская язва, листериоз и стрептококкозы, что говорит о том, что этот способ проделывания отверстий в клеточных мембранах является очень древним с эволюционной точки зрения.

«Структура молекулы просуществовала около двух миллиардов лет», – комментирует открытие профессор Трапани.

Перфорин может выступать и в роли преступника, когда клетки, либо при аутоиммунных заболеваниях, таких как ранние стадии диабета, либо при отторжении тканей после трансплантации костного мозга, ошибочно несут метку для уничтожения. Поэтому в настоящее время ученые изучают пути более эффективной защиты от рака и лечения инфекционных заболеваний, таких как церебральная малярия, с помощью усиления перфорина, а также работают над созданием его потенциальных ингибиторов для борьбы с отторжением тканей.

Новые технологии микроскопии и эксперименты, проводимые на синхротроне, открывают огромные возможности для молекулярных биологов. Это прекрасный пример того, как знание нормальной структуры и функции молекулы может способствовать улучшению нашего здоровья и благополучия.

Исследование опубликовано в журнале Nature.