Ученые Исследовательского института Скриппса (The Scripps Research Institute) доказали, что один из типов белых клеток крови играет самую непосредственную роль в росте и распространении раковых опухолей. Работа проливает свет на развитие этого заболевания и указывает на новые стратегии в лечении рака на его ранних стадиях.

Группа ученых под руководством
профессора Джеймса Квигли и научного
сотрудника Елены Дерюгиной связала
нейтрофилы с ростом новых кровеносных
сосудов в раковых опухолях и
распространением по ним опухолевых
клеток. (Фото: Cindy Brauer)

Профессор Джеймс Квигли (James Quigley), научный сотрудник Елена Дерюгина (Elena Deryugina) и их коллеги ранее уже доказали, что белые клетки крови, известные как нейтрофилы, выполняющие функцию отрядов быстрого реагирования в зонах острого воспаления, способствуют росту новых кровеносных сосудов в здоровой ткани.

Теперь ученые связали эти клетки со стимуляцией роста новых кровеносных сосудов в злокачественных опухолях и распространением по вновь образованным сосудам опухолевых клеток. Им удалось раскрыть и некоторые из механизмов, лежащих в основе этого процесса, который, однако, может быть прерван соответствующими целевыми лекарственными препаратами.

В нескольких предыдущих исследованиях была продемонстрирована связь между повышенными уровнями нейтрофилов и высокой скоростью распространения опухолей у онкологических больных. Увеличивающееся количество доказательств указывало и на то, что нейтрофилы играют особенно важную роль на ранних стадиях развития опухоли. Все это и обратило на себя внимание исследователей из Скриппса.

«При развитии опухоли одними из первых среди связанных с воспалением клеток на сцене, очевидно, появляются нейтрофилы», – говорит Елена Дерюгина, возглавлявшая исследование.

Ученых особенно заинтересовала способность нейтрофилов стимулировать образование кровеносных сосудов, или ангиогенез, связанная с синтезируемым ими ферментом матриксной металлопротеиназой-9 (MMP-9, matrix metalloproteinase type 9).

Этот фермент синтезируется целым рядом различных типов белых клеток крови и давно ассоциируется с развитием опухолей. Но форма, вырабатываемая нейтрофилами, особенно активна. Частично это объясняется тем, что она не связывается естественными ингибиторами, которыми богаты другие клетки.

В то время как другие типы лейкоцитов всегда производят фермент позднее и обязательно доставляют его вместе с естественными ингибиторами, нейтрофилы появляются с заранее синтезированным MPP-9, представленным ничем не «обремененной» формой.

В серии тонко спланированных экспериментов профессор Квигли и его коллеги установили связь между нейтрофилами, их MMP-9 и ростом и распространением опухолей.

Ученые поочередно уменьшали и увеличивали количество нейтрофилов, поступающих в два различных вида находящихся на ранней стадии развития опухолей, пересаженных в куриные эмбрионы и мышам. Они протестировали несколько различных вариантов фермента, иногда сочетая его с ингибирующими веществами, а иногда нет.

Наблюдая последующее уменьшение или усиление образования новых сосудов, они смогли установить, что за интенсивный рост новых сосудов в опухолях прямую ответственность несет уникальная форма фермента, доставляемая нейтрофилами. Не менее важно и то, что вновь образованные кровеносные сосуды служат «маршрутами эвакуации» или каналами, по которым опухолевые клетки распространяются за пределы своего первоначального местонахождения.

Сначала ученые установили, что наиболее агрессивные опухоли, то есть те, которые способны быстро проникать в окружающие кровеносные сосуды и распространяться по организму, зависят в этом от своей способности привлекать большое количество нейтрофилов.

Затем они перешли к стимуляции роста новых сосудов в относительно неагрессивных опухолях, обеспечивая их дополнительным количеством синтезируемого нейтрофилами фермента. Кроме того, они блокировали образование новых сосудов противовоспалительным препаратом ибупрофеном, а затем восстанавливали ангиогенез, «накачивая» опухоли дополнительным количеством фермента.

В одном из экспериментов исследователи резко снизили приток нейтрофилов путем нейтрализации интерлейкина 8 (IL-8) – химического аттрактанта, привлекающего нейтрофилы в зону воспаления. Соответственно снижались как образование кровеносных сосудов, так и проникновение в них опухолевых клеток, напрямую связывая нейрофилы с развитием и распространением двух различных, но очень агрессивных форм рака. Чтобы еще убедительнее доказать установленную связь, ученые отменили это снижение введением фермента MMP-9.

«Уменьшая приток в опухоль нейтрофилов, мы ослабляем ангиогенез, но одновременно уменьшаем и метастазирование», – говорит профессор Квигли. «Восстанавливая ангиогенез, мы восстанавливаем и высокую скорость метастазирования».

Примечательно, что только не регулируемая, не сопровождаемая ингибиторами форма фермента, вырабатываемая и доставляемая нейтрофилами, отменяла эффект, вызываемый снижением воспаления или уменьшением притока нейтрофилов. Такой отмены не происходило, если фермент вводился в сочетании с его естественными ингибиторами – молекулами-сателлитами, сопровождающими его при доставке другими видами лейкоцитов.

Ученые подчеркивают один из важнейших результатов исследования: на ранних стадиях развития опухоли с характерной сильной воспалительной реакцией могут особенно хорошо поддаваться лечению препаратами, специфическими ориентированными на нейтрофилы, что бы это ни означало – ингибирование доставляемого ими фермента или простое предотвращение их попадания в опухоль.

«Чем раньше начинается борьба с опухолевым ангиогенезом, тем лучше», – считает профессор Квигли, добавляя, что более специфичные антинейтрофильные вещества могли бы лучше выполнять эту задачу, чем обычные противовоспалительные средства.

Лаборатория профессора Квигли продолжает исследование.

Статья о работе опубликована в печатном издании журнала American Journal of Pathology.

Аннотация к статье

Tumor-Recruited Neutrophils and Neutrophil TIMP-Free MMP-9 Regulate Coordinately the Levels of Tumor Angiogenesis and Efficiency of Malignant Cell Intravasation