Ученые идентифицировали малую молекулу, эффективно блокирующую белковый комплекс, от которого зависит процесс аутофагии. Нарушение процесса аутофагии уменьшает продолжительность жизни и способствует развитию многих заболеваний. Но раковые клетки используют аутофагию для выживания в условиях стресса. Поэтому кратковременное «отключение» этого механизма может улучшить результаты лечения.

Мишень только что открытой учеными малой молекулы представляет собой комплекс, регулирующий образование в цитоплазме клетки аутофагосом. Аутофагосомы – липидные пузырьки, утилизирующие старые белки и органеллы. Они захватывают образующийся в клетке биохимический «мусор» и расщепляют его с помощью гидролитических ферментов. Этот процесс, называемый аутофагией, имеет важнейшее значение для выживания клеток.

Профессор клеточной биологии
Гарвардской медицинской школы
(Harvard Medical School)
Джунинь Юань (Junying Yuan), PhD.
(Фото: med.harvard.edu)

«Аутофагия помогает клеткам пережить стресс», – объясняет профессор клеточной биологии Гарвардской медицинской школы (Harvard Medical School) Джунинь Юань (Junying Yuan), старший автор статьи в Cell. «По-сути, это процесс рециклинга, в ходе которого старые белки разлагаются на источники энергии – аминокислоты, позволяющие клеткам выживать в трудных условиях. Это механизм обновления».

Нарушение процесса аутофагии уменьшает продолжительность жизни и способствует развитию таких заболеваний как рак и нейродегенерация. К таким нарушениям относится и дефект в гене Beclin1, подавляющий аутофагию в клетках млекопитающих и, как считают ученые, повышающий риск развития рака простаты и молочной железы.

Но, как и многие другие факторы развития рака, аутофагия может быть обоюдоострым мечом.

Когда раковые клетки подвергаются воздействию химиотерапии, они используют аутофагию для выживания в условиях стресса. Ученые пришли к выводу, что в определенных случаях кратковременное «отключение» аутофагии может улучшить результаты лечения.

Многие годы фармацевтические компании пытались добиться именно этого – лишить раковую клетку мощного защитного механизма. Проблема состояла в определении точной мишени внутри белкового комплекса, регулирующего образование аутофагосом. Профессору Юань и ее коллегам удалось раскрыть один из ключевых механизмов аутофагии и определить малую молекулу, эффективно блокирующую этот процесс путем деградации белкового комплекса, от которого она зависит. Белок beclin1, кодируемый геном Beclin1, который ученые и раньше связывали с аутофагией, является частью этого комплекса.

Долгожданную молекулу – специфический и мощный ингибитор аутофагии  – назвали спаутином-1 (spautin-1 от «specific and potent autophagy inhibitor-1»).

Спаутин-1 блокирует активность USP10 – молекулы, которая обеспечивает своего рода «приостановление исполнения» приговора для находящихся в «камере смертников» белков. Белки, предназначенные для уничтожения, помечены маркером, называемым убиквитином, и USP10 часто удаляет эту метку с отмеченных белков, сохраняя им «жизнь». Блокирование самой USP10 лишает эти белки защиты.

Оказалось, что Beclin1, в свою очередь, контролирует стабильность белка USP10 путем регуляции его способности убирать убиквитиновую метку. Кроме того, ученые связали это открытие с результатами других исследований, в которых была установлена связь между USP10 с p53 – самым известным супрессором рака. Так как USP10 опосредует удаление убиквитиновой метки с р53, регуляция этой активности USP10 с помощью Beclin1 является механизмом контроля над уровнем р53.

«Нокдаун Beclin1, который и осуществляет наша малая молекула, приводит к нокдауну USP10 и, последовательно, к нокдауну р53», – объясняет профессор Юань. «Все они являются звеньями одной цепи».

Это объясняет более ранние наблюдения, что у млекопитающих с дефектом в гене Beclin1 повышен риск развития рака. Когда количество белка beclin1 снижено, снижено и количество р53, и рак процветает. Однако полное удаление гена Beclin1 приводит к смерти клетки.

Многолетняя цель фармацевтических компаний – «отключить» аутофагию в раковых клетках – может быть достигнута путем инактивации
белкового комплекса (Vps34), ответственного за образование аутофагосом. Найденная учеными малая молекула спаутин-1 позволяет добиться этой цели,
блокируя активность двух пептидаз – USP10 и USP13, мишенью которых является опухолевый супрессор Beclin1 – субъединица комплекса Vps34.
Пептидазы USP10 и USP13 обычно удаляют с Beclin1 убиквитиновую метку, поддерживая тем самым активность белкового комплекса. Блокирование самих
USP10 и USP13 спаутином-1 оставляет Beclin1 незащищенным. (Рис. cell.com)

Это открытие предполагает, что селективный таргетинг аутофагии при лечении рака может принести пациентам большую пользу.

Сейчас профессор Юань занята организацией сотрудничества с учеными из фармацевтической компании Roche (Базель, Щвейцария) и биотехнопарка BioBay (Сучжоу, Китай) с целью разработки лекарственных препаратов на основе результатов своих исследований.

Аннотация к статье

Beclin1 Controls the Levels of p53 by Regulating the Deubiquitination Activity of USP10 and USP13