Ученые Исследовательского института Скриппса (Scripps Research Institute) открыли ключевой регулятор образования жировых клеток. Эта белковая молекула может стать мишенью более эффективных препаратов для лечения ожирения и диабета.

Энрике Саез: «Наша цель – понять,
как образуются жировые клетки,
чтобы разработать более эффективные
препараты для лечения ожирения и
связанных с ним заболеваний».
(Фото: Kevin Fung, scripps.edu)

В статье, опубликованной в последнем номере журнала Cell Metabolism, ученые описали белок TLE3, являющийся двойным молекулярным «переключателем», включающим сигналы, стимулирующие образование жировых клеток, и выключающим предотвращающие его. Белок TLE3 работает «в паре» с другим белком, уже являющимся мишенью нескольких противодиабетических препаратов. Однако применение этих препаратов ограничено серьезными побочными эффектами.

«Безусловно, существует потребность в альтернативных мишенях», – говорит научный сотрудник Института Скриппса Энрике Саез (Enrique Saez), возглавлявший это исследование вместе с профессором Питером Тонтонозом (Peter Tontonoz) из Медицинского института Говарда Хьюза (Howard Hughes Medical Institute) и Университета Калифорнии, Лос-Анджелес (University of California, Los Angeles). «Наша цель заключается в том, чтобы понять, как образуются жировые клетки, что позволит разработать более эффективные лекарства для лечения ожирения и связанных с ним заболеваний».

В современной культуре жир имеет плохую репутацию, но это не совсем оправдано. Жировая ткань аккумулирует избыточные жиры, или липиды, получаемые из пищи, предотвращая их накопление в других тканях, например, в печени или мышцах, где они могут нанести вред организму. Кроме того, жировая ткань вырабатывает гормоны, позволяющие контролировать баланс инсулина в крови и регулировать синтез и использование энергии.

Но при некоторых состояниях, таких как ожирение, она перестает функционировать должным образом.

«Когда у нас слишком много жира, его функции нарушаются», – объясняет Саез. «Тогда мы сталкиваемся с такими проблемами, как резистентность к инсулину и диабет».

Одним из способов решения этих проблем является образование новых жировых клеток и усиление функции уже существующих.

Как и все клетки организма, жировые клетки, или адипоциты, образуются из стволовых клеток. Стволовые клетки дифференцируются в зрелые адипоциты, подчиняясь каскаду сигналов, передаваемых по молекулярным цепочкам.

Центральную роль в стимуляции молекулярных путей, необходимых для образования и функционирования адипоцитов, играет активность белка, называемого активируемым пролифератором пероксисом гамма-рецептором (peroxisome proliferator-activated receptor gamma, PPARγ).

«PPARγ интересен тем, что он сам активируется жирами», – объясняет Саез. «Избыточное количество липидов включает PPARγ и таким образом стимулирует образование жировых клеток для решения проблем, связанных с этими же липидами».

Но другой молекулярный путь, регулируемый белками семейства Wnt, блокирует дифференциацию адипоцитов, поэтому, чтобы образование адипоцитов продолжалось, его нужно отключить.

Чтобы найти помощников в образовании адипоцитов, Саез, Тонтоноз и их коллеги заставили растущие в лабораторной культуре клетки дифференцироваться в адипоциты. Затем, чтобы найти гены, усиливающие преобразование недифференцированных клеток в полностью функциональные адипоциты, ученые протестировали возможности каждого из 18000 генов, которые могли играть какую-либо роль в этом процессе.

Таким образом они выявили ген, кодирующий белок TLE3, который никогда ранее не связывался с развитие жировой ткани.

Ученые установили, что PPARγ включает синтез белка TLE3. Затем TLE3 образует комплекс с PPARγ и помогает ему активировать другие гены и молекулярные пути, необходимые для образования адипоцитов.

Кроме того, TLE3 отключает сигнальный путь белков Wnt.

«Именно так происходит отключение Wnt, активирующее дифференциацию стволовых клеток в адипоциты», – объясняет Саез. «TLE3 выполняет двойную функцию: он является положительным регулятором для PPARγ и отрицательным для Wnt».

Жировые клетки адипоциты образуются из мезенхимальных стволовых клеток. Этот процесс регулируется несколькими молекулярными путями. Молекулярный путь, регулируемый белками семейства Wnt, блокирует дифференциацию адипоцитов. Избыточное количество липидов включает PPARγ и таким образом стимулирует образование жировых клеток. PPARγ включает синтез белка TLE3. Затем TLE3 образует комплекс с PPARγ и помогает ему активировать другие гены и молекулярные пути, необходимые для образования адипоцитов. Кроме того, TLE3 отключает сигнальный путь белков Wnt. Таким образом, белок TLE3 выполняет двойную функцию: он является положительным регулятором для PPARγ и отрицательным для Wnt. (Рис.: cell.com/cell-metabolism)

Класс появившихся в 90-х годах препаратов для лечения диабета, тиазолидиндионов, стимулирует активность PPARγ. Но эти препараты далеки от совершенства. Недавно продажа одного из них, розиглитазона (Avandia), была ограничена в США и запрещена в Европе в связи с повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений. Считается, что побочные эффекты тиазолидиндионов связаны с активацией PPARγ не только в жировой, но и в других тканях.

Чтобы проверить, может ли белок TLE3 стать альтернативной мишенью для противодиабетических препаратов, Саез и Тонтоноз создали генно-инженерных мышей, в организмах которых вырабатывалось повышенное количество человеческого TLE3 в жировой ткани. Эти мыши получали пищу с повышенным содержанием жиров. Как правило, такое количество жиров приводит к выработке резистентности к инсулину и изменениям в метаболизме глюкозы. И то, и другое является фактором риска развития диабета. Но генно-инженерные мыши были более чувствительны к инсулину и демонстрировали лучший метаболизм глюкозы, чем обычные мыши, также получавшие излишнее количество жиров.

«Это те же самые результаты, которые мы получаем, если стимулируем PPARγ», – заключает Саез. «Таким образом, теоретически можно усилить активность TLE3 и повысить функцию образования жировой ткани, уменьшив риск развития диабета».

Аннотация к статье TLE3 is a dual-function transcriptional coregulator of adipogenesis