Регуляторный фрагмент ДНК между блоками генов, кодирующих куски вариабельной части антитела, определяет случайность присоединения одних генов иммуноглобулина к другим.

В обязанности иммунной системы входит защита нашего организма от вторжения чужеродных элементов, но при этом бόльшая часть этих элементов нашему иммунитету неизвестна. Действительно, бактерий и вирусов существует великое множество, и все они не устают эволюционировать и изменяться. Если бы наши иммунные клетки руководствовались неизменным и жёстким списком «нарушителей», мы бы уже давно проиграли бактериям и вирусам.

Рис. 1. Схема строения иммуноглобулина G; вариабельные фрагменты молекулы обозначены белым. (Рисунок Francis Leroy, Biocosmos).

«Чужаки» распознаются по белкам, которые торчат на поверхности клетки или вирусной частицы. Поиском чужих белков заняты антитела — белки-иммуноглобулины, которые взаимодействуют с чужеродной молекулой и дают знать иммунным клеткам, что нарушитель обнаружен. Всякая молекула иммуноглобулина G (самый распространённый тип антител) состоит из нескольких полипептидных цепей и имеет консервативные и вариабельные участки.

Вариабельные участки молекулы как раз и отвечают за распознавание чужих белков, и синтез этих участков представляет собой на редкость удивительный процесс.

Каждый вариабельный участок в составе одной полипептидной цепи представлен тремя сегментами: V (variable), D (diversity) и J (joining). Каждый кодируется разными генами, которых в клетке насчитывается несколько сотен. Когда приходит время синтеза антитела, иммунная клетка тасует колоду из нескольких сотен вариантов V-, D- и J-областей, после чего случайным образом достаёт три вида «карт» и сшивает эти сегменты.

Генетическое перетасовывание даёт 100 млрд комбинаций, и именно так достигается высочайшее разнообразие видов иммуноглобулинов, не уступающее богатству чужеродных белков-антигенов.

Естественно, что механизм, обеспечивающий случайность в синтезе антител, давно интересовал учёных. Некоторое время назад было показано, что всё начинается со сшивки D- и J-сегментов, после чего к ним присоединяется сегмент V. Исследователи из Медицинского института Говарда Хьюза (США) предположили, что белок, который определяет такую последовательность сборки сегментов, одновременно служит гарантом высокого разнообразия получающихся иммуноглобулинов. В конце концов им удалось найти межгенный участок, лежащий между регионами ДНК с D- и V-сегментами. Этот межгенный регуляторный участок связывал белок CTCF, который соединял его с другим участком ДНК. Огромный кусок ДНК превращался в петлю, и белок служил для неё «скрепкой». В результате весь регион ДНК с вариантами V-сегментов оказывался закрыт от взаимодействия с двумя другими — D и J.

Таким образом обеспечивалась последовательность генетической сборки вариабельного участка иммуноглобулина: сначала сшивались блоки D и J, затем в игру вступал блок V-участков. Мутация в этом межгенном регуляторном элементе приводила к резкому снижению вариабельности антител: при сборке к D-сегменту подшивались уже не случайные V-сегменты из всего набора, а те, что находились в ДНК ближе всего к D.

Молекулярно-генетическая регуляция иммунного ответа является одной из самых интересных, но одновременно и самых сложных областей современной биологической науки. В большинстве случаев регуляторные генетические элементы лежат по бокам того гена, который они регулируют, — но только не в случае иммунных генов, когда они могут находиться довольно далеко от своих «подопечных». Всё это усложняет понимание механизма иммунного ответа, и опубликованные данные — лишь часть огромной, в большей степени ещё скрытой от нас общей картины.

Результаты работы учёные представили в статье:

Chunguang Guo, Hye Suk Yoon, Andrew Franklin, Suvi Jain, Anja Ebert, Hwei-Ling Cheng, Erica Hansen, Orion Despo, Claudia Bossen, Christian Vettermann, Jamie G. Bates, Nicholas Richards, Darienne Myers, Harin Patel, Michael Gallagher, Mark S. Schlissel, Cornelis Murre, Meinrad Busslinger, Cosmas C. Giallourakis & Frederick W. Alt CTCF-binding elements mediate control of V(D)J recombination. – Nature. – 2011. – doi:10.1038/nature10495; Published online 11 September 2011.