Чтобы не погибнуть от действия токсичного белка, синтезируемого лимфоцитами для атаки на врага, иммунные клетки соблюдают простую технику безопасности: как можно скорее упаковать «биологическое оружие» и отправить его наружу.

Восемь лет работы потребовалось иммунологам из Онкоцентра Питера Маккаллума (Австралия), чтобы разгадать одну из крупнейших загадок иммунной системы. Наши иммунные клетки обладают весьма эффективным оружием для уничтожения различных чужаков и диверсантов, начиная с бактерий и заканчивая раковыми клетками. Загадка же состоит в том, как сами иммунные клетки при этом не гибнут от собственного оружия.

Когда в организме появляется нечто, подлежащее немедленному уничтожению, у нас активируются цитотоксические Т-лимфоциты. Без тени преувеличения их можно назвать прирождёнными убийцами: после активации они синтезируют огромные количества белка перфорина. Перфорин можно сравнить с тараном, пробивающим крепостную стену: он встраивается в стенку вражеской клетки и формирует пору, через которую внутрь устремляются ферменты протеазы, расщепляющие компоненты клетки. Всего нескольких сотен молекул перфорина достаточно, чтобы от клетки не осталось и следа.

Рис. 1. Т-лимфоциты, атакующие раковую клетку (фото Steve Gschmeissner).

Перфорин синтезируется на мембранах эндоплазматического ретикулума Т-лифоцитов, после чего отправляется в комплекс Гольджи, где происходит его совместная упаковка с протеазами в мембранный пузырёк — секреторную гранулу. Готовые пузырьки освобождаются иммунной клеткой наружу вблизи клетки-врага. Но сами-то Т-лимфоциты не испытывают никаких трудностей с тем, что у них внутри синтезируется и накапливается столь опасный белок.

По словам руководителя исследований Ильи Воскобойника, наибольшую опасность перфорин представляет сразу после синтеза на мембранах эндоплазматической сети клетки. (В готовой секреторной грануле он неактивен из-за кислой среды внутри таких гранул). Оказалось, что тут всё решает скорость перевозки синтезированного перфорина. Для проявления своих цитотоксических функций ему необходимо полимеризоваться — объединить несколько полипептидных цепей в один «ядовитый» надмолекулярный комплекс, и важно успеть не дать ему это сделать. То есть после синтеза перфорина необходимо как можно скорее передать его в «упаковочный цех» в аппарате Гольджи.

У ядовитой молекулы есть два фактора, которые определяют скорость её транспорта, — это единственная аминокислота триптофан на одном конце белковой молекулы, и сахарный остаток, прикрепляемый к другому концу белковой молекулы. От триптофана зависит скорость выведения перфорина из системы эндоплазматической сети; стоило заменить эту аминокислоту на другую, и перфорин задерживался на месте своего синтеза, трансформировался в «боевую форму» и начинал портить мембраны собственной клетки. От сахарного остатка на другом конце белка зависела скорость, с которой перфорин упаковывается в секреторный пузырёк и «отчаливает» от комплекса Гольджи.

Попутно исследователям удалось развеять распространённую гипотезу о том, что внутри лимфоцита на перфорине висит некий предохранитель — часть его собственной полипептидной цепи, которая гасит его опасные свойства и отщепляется перед нападением на чужеродную клетку. Как выяснилось, никаких особых защитных механизмов для этого не предусмотрено: белок сходит с белоксинтезирующей машины, полностью готовый к «боевым действиям», а саму клетку защищает от собственного оружия лишь «ловкость рук».

Полностью результаты описываемой работы опубликованы в статье:

Amelia J. Brennan, Jenny Chia, Kylie A. Browne, Annette Ciccone, Sarah Ellis, Jamie A. Lopez, Olivia Susanto, Sandra Verschoor, Hideo Yagita, James C. Whisstock, Joseph A. Trapani, Ilia Voskoboinik Protection from Endogenous Perforin: Glycans and the C Terminus Regulate Exocytic Trafficking in Cytotoxic Lymphocytes. – Immunity. – 2011. – Volume 34. – Issue 6. – P. 879–892; DOI: 10.1016/j.immuni.2011.04.007.