Ученые Высшей политехнической школы Цюриха (Eidgenössische Technische Hochschule Zürich, ETH Zürich) сконструировали в человеческих клетках искусственный каскад сигналов, который может быть использован для регуляции активности генов с помощью синего света. Такой «световой выключатель генов» делает возможной разработку интересных методов терапии многих заболеваний, в частности, диабета 2 типа.

Профессор биотехнологии и биоинженерии
ETH Zürich Мартин Фуссенеггер
(Martin Fussenegger).
(Фото: unibas.ch)

Последнее достижение лаборатории Мартина Фуссенеггера (Martin Fussenegger) – почти научная фантастика: профессор биотехнологии и биоинженерии и его группа построили генетическую сеть в живых клетках, которая может быть использована для включения и регуляции специфических генов с помощью синего света. Однако вместо того чтобы создавать совершенно новую сеть, биоинженеры просто соединили два уже имеющиеся в клетке естественные сигнальные пути – один из зрительной, а другой из иммунной системы. Клетки с такой функционирующей генной сетью вводятся под кожу, и имплантат освещается синим светом. Как утверждает первый автор опубликованной в журнале Science статьи Хайфан Е (Haifeng Ye), это позволяет ученым контролировать ген-мишень с чрезвычайной точностью.

«Генный световой выключатель», используемый учеными для включения сети, состоит из меланопсина (melanopsin) – белка сетчатки глаза человека, образующего комплекс с витамином А. При освещении этого комплекса синим светом активируется первый сигнальный каскад, обеспечивающий накопление внутри клетки кальция. Этот процесс естественно протекает в глазе и отвечает за каждодневную корректировку биологических часов в головном мозге. Однако ученые связали его с другим сигнальным путем, играющим ключевую роль в иммунорегуляции.

Внутриклеточный кальций активирует фермент, удаляющий фосфатную группу (P) белка NFAT-P. Лишенный фосфатной группы транскрипционный фактор NFAT (nuclear factor of activated T cells) попадает в ядро клетки, где он связывается с синтетической контролирующей последовательностью и включает введенный учеными ген-мишень. Ген активируется, и клетка начинает вырабатывать копии закодированного в нем белка, количество которых ученые могут контролировать, регулируя количество света и его интенсивность. Выключить ген так же просто: для этого достаточно выключить свет. Так как без стимуляции светом меланопсина кальций в клетке больше не накапливается, сигнальный каскад прерывается.

Под действием синего света модифицированные биотехнологическими
методами клетки, имплантированные под кожу мышей,
вырабатывают белки, которые однажды могут быть
использованы в лечебных целях.
(Фото:: ETH Zurich/Martin Fussenegger)

Искусственный сигнальный каскад синтезирован в человеческих клетках, которые, будучи соответствующим образом упакованы, пересаживаются в организм мышей. Синий свет достигает клеточного имплантата через тончайший волоконно-оптический кабель. Если же имплантат пересажен непосредственно под кожу мыши, то для того, чтобы сигнальный каскад заработал, достаточно просто поместить животное под синюю лампу. В качестве источника света исследователи использовали коммерчески доступные светодиоды или лампы синего света, применяемые обычно для борьбы с зимней депрессией. Такой свет не повреждает кожу, так как не имеет ультрафиолетовой составляющей.

В своих экспериментах на клеточных культурах и мышах ученые протестировали индуцируемый светом синтез GLP-1 (glucagon-like peptide 1) – гормона, непосредственно контролирующего выработку инсулина и, таким образом, регулирующего уровень сахара в крови. Эти эксперименты показали ученым, что их подход работает: строго регулируемая светом продукция гормона GLP-1 помогает мышам с моделью диабета улучшить выработку инсулина, быстро удалять из крови глюкозу и восстанавливать баланс сахара в организме.

Мартин Фуссенеггер мечтает о том, как разработанная его группой генная терапия, направленная на синтез GLP-1, однажды сможет заменить классические инъекции инсулина, необходимые больным диабетом. Например, пациентам с диабетом 2 типа можно было бы амбулаторно помещать такие имплантаты под кожу. Черный пластырь со светодиодами защищал бы соответствующий участок кожи от дневного света. Когда это требуется, например, после приема пищи, пациент включал бы светодиодную лампу простым нажатием на кнопку и освещал имплантат в течение нескольких минут, стимулируя синтез GLP-1. Когда количество циркулирующего в организме GLP-1 становилось бы достаточным, пациент мог бы выключить лампочку.

«Пока это научная фантастика»,  – подчеркивает профессор Фуссенеггер. «Конечно, пройдет еще немало времени, прежде чем мы сможем увидеть подобный продукт на рынке».

Аннотация к статье

A Synthetic Optogenetic Transcription Device Enhances Blood-Glucose Homeostasis in Mice