Американские ученые получили новые данные об одном из самых мало понимаемых явлений, связанных с некоторыми видами рака: почему в злокачественных клетках конечные участки ДНК– теломеры – удлиняются, а не укорачиваются, несмотря на то, что эти клетки не синтезируют повышенных количеств фермента теломеразы. Этот феномен известен как «альтернативное удлинение теломер» (alternative lengthening of telomeres).

Флуоресцентное окрашивание аномальной ДНК теломер
в клетках нейроэктодермальной опухоли поджелудочной
железы. (Фото: Courtesy of Alan Meeker)

В статье, опубликованной он-лайн в журнале Science Express, адъюнкт-профессор Онкологического центра Киммела (Kimmel Cancer Center) Университета Джонса Хопкинса (Johns Hopkins University) Николас Пападопулос (Nickolas Papadopoulos), доцент кафедры патологии, урологии и онкологии Университета Джонса Хопкинса Алан Микер (Alan Meeker) и их коллеги сообщают, что им удалось идентифицировать два гена, мутации в которых могут быть причиной альтернативного удлинения теломер.

Теломеры содержат повторяющиеся последовательности ДНК, которых, в нормальных клетках, с каждым делением становится все меньше и меньше – защищающие генетический материал теломеры постепенно укорачиваются. Другими словами, без теломер связанное с делением клетки укорочение ДНК очень скоро захватило бы гены клетки и нарушило бы ее ключевые функции. Чтобы предотвратить повреждение своих теломер, большинство раковых клеток (для которых эта проблема еще более актуальна, так как обычно они склонны к более быстрому делению), синтезируют большие количества специфического фермента – теломеразы. Однако известно, что некоторым раковым клеткам удается сохранять нормальную длину своих теломер без помощи теломеразы.

«Обнаружение генов, ответственных за альтернативное удлинение теломер, – первый шаг на пути к пониманию этого процесса. Это делает возможной разработку новых терапевтических препаратов», – комментирует результаты исследования профессор Пападопулос.

Первые данные о связанных с этим процессом генах были получены доктором Пападопулосом в ходе картирования генома нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы. Наиболее распространенными генными изменениями в этих опухолях были мутации в генах ATRX и DAXX. Белки, кодируемые этими генами, взаимодействуют со специфическими участками ДНК, изменяя прочтение ее химических букв. По мнению доктора Микера, аналогичные функции белки ATRX и DAXX выполняют и в области теломер.

Основываясь на этих данных, доктор Микер и его коллеги сосредоточили свое внимание на ATRX и DAXX и их особой роли в удлинении теломер. Исследуя образцы тканей 41 пациента с нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы, полученные в ходе проекта картирования генома, ученые обнаружили характерные сигнатуры альтернативного удлинения теломер в 25 из них. Флуоресцентные красители, адресно связанные с теломерами клеток этих образцов, показали «огромные скопления ДНК теломер»: каждый флуоресцирующий участок содержал примерно в 100 раз больше такой ДНК, чем нормальные клетки.

В 19 (из 25) образцах, в которых флуоресценция выявила альтернативное удлинение теломер, присутствовали мутации либо в ATRX, либо в DAXX. В шести из 25 образцов мутаций в ATRX или DAXX обнаружено не было, но опухолевые клетки не демонстрировали экспрессии этих двух генов.

В оставшихся 16 образцах без альтернативного удлинения теломер мутаций не было, и в них наблюдалась адекватная экспрессия генов ATRX и DAXX.

«Вы увидели стопроцентную корреляцию между аномалиями в генах ATRX и DAXX и альтернативным удлинением теломер», – делает заключение доктор Микер.

Среди 439 других образцов опухолевых тканей, протестированных Микером, Пападопулосом и их коллегами, мутации в гене ATRX были найдены в клетках нескольких типов опухолей головного мозга, включая глиобластому.

Ученые проверили состояние теломер в образцах ткани глиобластомы. Все восемь образцов, показавшие характерное яркое свечение теломер, свидетельствующее об альтернативном удлинении, либо имели мутации в ATRX, либо не экспрессировали этот ген.

Хотя у ученых пока нет объяснения, каким образом гены ATRX и DAXX удлиняет теломеры раковых клеток, доктор Микер предполагает, что мутации в них изменяют способ упаковки ДНК теломер, делая эти области нестабильными.

Исследования Пападопулоса по картированию генома показали, что для пациентов с нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы, содержащими мутации в ATRX/DAXX, характерен лучший прогноз; их выживаемость выше, чем у не имеющих таких мутаций.

«Если корреляция подтвердится, мы сможет использовать альтернативное удлинение теломер и мутации в генах ATRX/DAXX в качестве метода прогнозирования развития заболевания, не говоря уже о разработке лекарственных препаратов, мишенью которых будут эти гены», – надеется доктор Микер.

Аннотация к статье Altered Telomeres in Tumors with ATRX and DAXX Mutations