Давно известно, что рак тесно связан со старением организма, но молекулярная связь между ними оставалась неизвестной. Ученые из Онкологического центра Киммела в Джефферсоне (Kimmel Cancer Center), США, доказали, что клеточное старение, сопровождающееся потерей способности к делению, и аутофагия («самопожирание») в окружающих опухоль нормальных клетках, по существу, являются двумя сторонами одной медали, дающими раковым клеткам «пищу» для роста и метастазирования.

Профессор Майкл П. Лизанти (Michael P. Lisanti),
M.D., Ph.D.. (Фото: newswise.com)

Ранее Майкл П. Лизанти (Michael P. Lisanti), M.D., Ph.D., профессор и заведующий кафедрой биологии стволовых клеток и регенеративной медицины в Медицинском колледже Джефферсона Университета Томаса Джефферсона (Thomas Jefferson University), и его группа установили, что раковые клетки индуцируют окислительный стресс (аутофагию) в близлежащих клетках опухолевого микроокружения (в частности, в фибробластах), за счет чего питаются и растут.

В своем последнем исследовании ученые доказали, что стареющие клетки обладают многими из характеристик таких ассоциированных с опухолью фибробластов с выраженными признаками аутофагии и являются участниками одного и того же физиологического процесса. Другими словами, нормальные, но стареющие соседние клетки занимаются приготовлением пищи для «кормления» рака. Старение в буквальном смысле обеспечивает раковую опухоль топливом.

Поскольку клеточное старение отражает биологическое старение, это исследование может объяснить, почему заболеваемость раком экспоненциально возрастает по мере старения организма: оно обеспечивает «благодатную почву» для анаболического роста «нуждающихся» раковых клеток.

«Это исследование объединяет две парадигмы – старения и рака – на основе клеточного метаболизма», – поясняет свою теорию доктор Лизанти. «Старение клетки и аутофагия метаболически поддерживают рост опухоли и метастазирование».

Проще говоря, старение – метаболический «мотор» роста раковой опухоли.

Чтобы доказать эту связь, исследователи разработали генетически управляемую модельную систему для непосредственного изучения роли аутофагии в росте и метастазировании рака. Они взяли иммортализированные с помощью теломеразы – «бессмертные» – фибробласты человека, ввели в них гены аутофагии и убедились в том, что такие фибробласты демонстрируют признаки митофагии, митохондриальной дисфункции и сдвига в сторону аэробного гликолиза с увеличением синтеза лактата и кетонов, имитируя поведение фибробластов, ассоциированных с раковой опухолью. Введение таких фибробластов в опухолевые трансплантаты более чем в 10 раз усилило метастазирование человеческих клеток рака молочной железы.

Таким образом, метастазирование может, в конечном счете, определяться старыми клетками в опухолевой микросреде, а не самими раковыми клетками. Это открытие полностью изменяет взгляды на рак как на болезнь и ставит под сомнение устоявшееся мнение, что рак является клеточно-автономным генетическим заболеванием. Напротив, из него следует, что рак, фактически, представляет собой болезнь старения организма-хозяина, подпитывающую рост опухоли и образование метастазов и определяющую, таким образом, клинический исход. Поэтому нормально стареющие клетки организма-хозяина могут стать ключом к эффективной противораковой терапии.

Чтобы остановить рост опухоли и метастазирование, ученым необходимо «отключить подачу топлива», обеспечиваемую стареющими клетками, сделав мишенью аутофагию и старение клеток опухолевого микроокружения.

По мнению исследователей, это открытие означают смену парадигмы и вступление в совершенно новую эру разработки лекарственных средств для борьбы с раком. Новые подходы – таргетинг «перехода аутофагия-старение» – может сыграть важную роль в предотвращении роста и метастазирования опухолей, а также в эффективном преодолении лекарственной резистентности раковых клеток.

«Быстро пролиферирующие раковые клетки энергетически зависимы от стромы опухоли стареющего организма-хозяина», – продолжает доктор Лизанти. «Фактически, удаление или таргетинг стареющей стромы остановит ее рост и метастазирование. Таким образом, стареющая строма является новой привлекательной метаболической или терапевтической мишенью для профилактики рака».

Очевидным «побочным результатом» этого исследования будет также разработка новых антивозрастных препаратов для эффективной борьбы, остановки или обращения вспять старения и, тем самым, предотвращения целого ряда заболеваний человека, в том числе и рака.

Аннотация к статье

CTGF drives autophagy, glycolysis, and senescence in cancer associated fibroblasts via HIF1 activation, metabolically promoting tumor growth