Ученые из Онкологического института Нью-Джерси (The Cancer Institute of New Jersey), США, идентифицировали соединение, избирательно убивающее раковые клетки путем восстановления структуры и функции одного из наиболее часто мутирующих в клетках раковых опухолей человека белков – супрессора опухолевого роста р53.

В исследовании, опубликованном в журнале Cancer Cell, использована новая компьютерная стратегия для выявления потенциальных противоопухолевых препаратов, в том числе, соединения, мишенью которого является третья из наиболее распространенных мутаций р53 – белок р53-R175H. Ежегодно только в США диагностируется около 30000 случаев заболевания раком, причиной которого является данная мутация.

Белок P53 распознает и реагирует на стрессовое состояние клетки и либо останавливает ее пролиферацию, либо убивает клетку, если нанесенный ей ущерб является невосполнимым. Ген, кодирующий p 53, мутирован в более чем половине раковых опухолей человека, и потеря функции р53 связывается учеными со многими аспектами рака, включая агрессивность, метастазирование и слабый ответ на химиотерапию и облучение.

«Восстановление функции мутантного р53 с помощью какого-либо препарата уже давно признано перспективной противораковой терапевтической стратегией», – объясняет ведущий автор исследования доктор Даррен Каприцо (Darren Carpizo). «Однако найти соединения, восстанавливающие утраченные функции дефектных опухолевых супрессоров, – трудная задача».

Соавтор исследования доктор Алексей Вазкез (Alexei Vazquez) разработал компьютерный метод скрининга, позволяющий идентифицировать соединения, мишенью которых являются опухолевые клетки только с мутировавшим p53. Этот метод уникален, поскольку речь идет о раковых клетках с различным генетическим фоном – модель, воспроизводящая реальную картину, наблюдаемую в опухолях человека. Он позволил ученым выявить несколько соединений, которые убивают раковые клетки с мутантным р53. Механизм действия одного из соединений заключается в восстановлении структуры и функции мутанта p53-R175H. Исследователи подробно описали механизм его реактивации и показали, что данное соединение не оказывает влияния на нормальные клетки.

Помимо выявления соединения для селективного восстановления функции мутантного белка p53-R175H результаты исследования имеют большое значение для развития рациональной таргетной терапии рака в целом.

«Разработка противораковых препаратов движется в направлении «персонализированной медицины», при которой препараты подбираются на основе молекулярных путей, нарушенных в опухоли конкретного пациента», – заключает доктор Каприцо. «Полученные нами результаты подтверждают растущую тенденцию в развитии терапии, при которой эффективность будущих противораковых препаратов будет зависеть от знания генотипа опухоли пациента».

Аннотация к статье

Allele Specific p53 Mutant Reactivation