(iStockphoto/Sebastian Kaulitzki)

Болезнь Хантингтона – наследственное нейродегенеративное заболевание головного мозга, вызывающее двигательные расстройства и деменцию. На сегодня это заболевание неизлечимо и неизбежно ведет к смерти. Причиной болезни Хантингтона является специфический генетический дефект: в ДНК пациента присутствует чрезмерно большое количество определенного мотива.

По словам руководителя исследования доктора Сибиллы Краус (Sybille Krauß) из Немецкого центра нейродегенеративных заболеваний (Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen) в Бонне, подобные повторы присутствуют в ДНК и здоровых людей. Но в случае болезни Хантингтона эти последовательности длиннее, чем обычно.

Чрезмерно длинные последовательности при болезни Хантингтона ведут к изменениям в белке, известном как хантингтин.

«ДНК можно сравнить с архивом, в котором хранятся чертежи белков. Поэтому ошибки в ней приводят к синтезу дефектных белков. Хантингтин необходим организму. Это многофункциональный белок, играющий важную роль во многих процессах», – подчеркивает доктор Краус. «Если этот белок дефектен, клетки головного мозга могут умереть».

Доктор Краус сосредоточила свое внимание на одном из важнейших этапов синтеза белков – трансляции. На этом этапе информация с копии ДНК – матричной РНК – считывается в рибосомах. У пациентов с болезнью Хантингтона матричная РНК несет необычно большое количество последовательностей CAG (цитозин – аденин – гуанин) – код для синтеза аминокислоты глутамина. В результате хантингтин содержит так называемый полиглютаминовый тракт и, следовательно, дефектен.

Доктор Краус и ее коллеги идентифицировали комплекс из трех молекул, регулирующих синтез мутантного хантингтина. Снижение в клетке концентрации этого комплекса приводит к снижению синтеза мутантного белка.

Открытый немецкими учеными комплекс состоит из белка MID1, от которого он и получил свое название, и белков PP2A и S6K.

Ученым удалось показать, что MID1 связывается с РНК с чрезмерно длинными CAG-последовательностями. Кроме того, эксперименты показали, что в присутствии MID1 с РНК связываются и другие два компонента комплекса (в отсутствии MID1 этого связывания не происходит).

«Каждый из этих белков известен своей важной ролью в процессе трансляции. Мы установили, что при болезни Хантингтона они вместе связываются с последовательностью CAG. Раньше это не было известно. Кроме того, это связывание усиливается с увеличением длины повторов. При последовательностях нормальной длины связывание слабое или вообще отсутствует», – комментирует результаты работы доктор Краус.

Более того, исследователям удалось доказать, что комплекс MID1 контролирует трансляцию РНК с чрезмерно длинными последовательностями CAG.

«Удаление этого белка, главной части комплекса MID1, имело прямое следствие: синтез дефектного хантингтина снижался. Однако это не оказывало влияния на выработку нормального хантингтина», – подчеркивает доктор Краус. «Это еще раз доказывает, что специфической мишенью комплекса MID1 является РНК с чрезмерно длинными CAG-последовательностями».

Доктор Краус видит в этом специфическом влиянии шанс на разработку метода лечения болезни Хантингтона: «Если бы нам удалось найти способ воздействия на этот комплекс, например, с помощью фармацевтических препаратов, вполне возможно, мы смогли бы непосредственно влиять на синтез хантингтина. Такой метод лечения воздействовал бы не только на симптомы, но и на причину болезни Хантингтона».

Подходящее активное вещество пока не найдено. Но немецкие ученые собираются в ближайшее время протестировать на такую активность ряд химических соединений.

Аннотация к статье, опубликованной в журнале Nature, Translation of HTT mRNA with expanded CAG repeats is regulated by the MID1–PP2A protein complex