Диагноз «рак поджелудочной железы» не сулит больному ничего хорошего. По данным американского Национального института рака (National Cancer Institute), пятилетняя выживаемость таких больных за 2003–2009 годы составила лишь 6 процентов. У ученых и врачей пока нет неинвазивного способа обнаружения ранних клеток этого типа рака – предвестников дальнейшего развития болезни. Не существует и теста, подобного тесту на простатический специфический антиген (PSA), используемому в диагностике рака предстательной железы, и это одна из главных причин, почему рак поджелудочной железы обнаруживается на такой поздней стадии. Поэтому так необходима модель раннего прогрессирования заболевания, основанная на человеческих клетках.

Используя индуцированные плюрипотентные стволовые (iPS) клетки, полученные с помощью метода лауреата Нобелевской премии Яманаки из клеток опухоли пациента с аденокарциномой протоков поджелудочной железы, ученые Школы медицины Перельмана (Perelman School of Medicine) Пенсильванского университета (University of Pennsylvania) получили линию раковых клеток, воспроизводящих ранние стадии развития этого типа рака.

Эта первая в своем роде клеточная модель прогрессирования человеческого рака поджелудочной железы описана в статье, опубликованной в журнале Cell Reports лабораторией профессора клеточной биологии и биологии развития Кена Зарета (Ken Zaret).

В то время как многими лабораториями уже получены подобные клеточные линии для неврологических и сердечно-сосудистых заболеваний, это первый случай использования iPS-клеток для моделирования солидных раковых опухолей.

«Это первый пример использования индуцированных плюрипотентных стволовых клеток для моделирования прогрессии рака, основываясь на клетках солидной опухоли, и первая линия человеческих клеток, которая моделирует прогрессию рака поджелудочной железы от начала заболевания до его инвазионных стадий», – комментирует результаты своего исследования профессор Зарет. «Нам удалось предсказать появление характерных особенностей клеток и белковых маркеров на промежуточных стадиях развития рака поджелудочной железы, которые не проявляются на терминальных стадиях. Это углубило наше понимание того, что представляет собой этот смертельный тип рака. Наш анализ выявил известные молекулярные сети, активирующиеся в ходе прогрессирования аденокарциномы протоков поджелудочной железы, а также новую молекулярную сеть, активирующуюся на промежуточных стадиях. Это позволит по-новому взглянуть на биомаркеры ранней стадии заболевания».

Профессор Зарет и его коллеги предположили, что, если перепрограммировать клетки человеческого рака в плюрипотентные клетки, то при обратной дифференцировке в ткани поджелудочной железы они, возможно, пройдут ранние стадии развития заболевания. Получив плюрипотентные клетки из раковых клеток пациента, исследователи убедились в верности своего предположения: клетки действительно воспроизводили стадии рака поджелудочной железы – от ранних до промежуточных. Культивирование ранних раковых клеток in vitro позволило идентифицировать секретируемые ими белки, которые, возможно, могут служить биомаркерами ранней стадии прогрессирования заболевания.

Слева: схема получения из клеток аденокарциномы протоков поджелудочной железы индуцированных плюрипотентных стволовых клеток, использованных
для воспроизведения прогрессии рака и идентификации ранних маркеров заболевания. Справа: инвазивная стадия опухоли, развившейся за 9 месяцев в организме мыши
из человеческих iPSCs, полученных из клеток рака поджелудочной железы. (Фото: Kennet Zaret, PhD, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania)

Разработанный Заретом подход позволяет изучать человеческие клетки напрямую, и не прибегать к животным моделям прогрессирования рака поджелудочной железы, что дает значительные преимущества, так как данные, полученные на животных моделях, всегда требуют оценки, насколько они применимы к человеку.

На протяжении всей прогрессии рака – от ранних до поздних стадий – визуальные характеристики полученных этим методов раковых клеток совпадают с тем, что наблюдается в клетках онкологических больных. На ранней стадии в протоках поджелудочной железы появляются клетки аномальной формы, экспрессирующие характерные белки. Со временем некоторые из этих аберрантных клеток начинают быстро пролиферировать, теряют свои характеристики клеток протоков и становятся инвазивными.

Человеческие iPS-клетки из клеток рака поджелудочной железы, развивающиеся в организме мышей, секретируют белки, соответствующие белкам, экспрессирующимся в ходе прогрессирования этого рака у человека, а именно, молекулы, связанные с тремя ключевыми белками – HNF4, интегрином и TGF-бета.

«Мы думаем, что необходимо выяснить, присутствуют ли в крови потенциальных больных раком поджелудочной железы или пациентов с относительно ранней стадией заболевания биомаркеры, синтезируемые в открытых нами молекулярных сетях», – говорит Зарет.

Он и его коллеги надеются, что разработанная ими модель поможет найти ранние молекулярные маркеры человеческого рака поджелудочной железы.

«Так как наша модель позволяет обнаружить секретируемые белковые маркеры, по крайней мере, трех различных сетей, активирующихся на ранней стадии заболевания, мы считаем, что поиск в крови маркеров, свидетельствующих об одновременной активации всех трех путей, а не одного маркера, может дать большой выигрыш в диагностике. Кроме того, наша новая модель может быть использована для тестирования препаратов, блокирующих промежуточные стадии заболевания», – заключает ученый.

Оригинальная статья An iPSC Line from Human Pancreatic Ductal Adenocarcinoma Undergoes Early to Invasive Stages of Pancreatic Cancer Progression