Перепрограммирование трансформирует специализированные клетки, такие как нейроны или фибробласты, в клетки, обладающие свойствами эмбриональных стволовых. Обращение вспять эволюционного развития клеток требует возвращения вспять и биологии их теломер – структур, защищающих концы хромосом. В то время как в нормальных условиях с течением времени теломеры укорачиваются, при перепрограммировании они следуют противоположной стратегии и удлиняются.

Исследование, опубликованное в журнале Stem Cell Reports, показывает, что во время перепрограммирования для удлинения и сохранения теломер клеткам необходим белок SIRT1. Кроме того, SIRT1 гарантирует целостность генома стволовых клеток, получаемых с помощью перепрограммирования, – так называемых индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (induced pluripotent stem cells, iPSCs).

Исследование проведено группой ученых, занимающихся изучением теломер и фермента теломеразы в испанском Национальном онкологическом научном центре (Centro Nacional de Investigaciones Oncologicas, CNIO).

C тех пор как в 2006 году японский ученый Шинья Яманака (Shinya Yamanaka) (ныне Нобелевский лауреат) впервые получил iPS-клетки из специализированной ткани взрослого человека, регенеративная медицина стала одной из самых интересных и быстро развивающихся областей биомедицины. Учитывая возможность дифференцировать iPS-клетки в любой тип клеток, она ставит перед собой амбициозную цель – регенерировать органы, поврежденные такими заболеваниями, как болезнь Альцгеймера, диабет или сердечно-сосудистые заболевания.

Однако вокруг свойств индуцированных плюрипотентных клеток ведутся несмолкающие споры. Последние исследования показывают, что в этих клетках могут накапливаться хромосомные аберрации и повреждения ДНК.

«Проблема в том, что мы не знаем, являются ли эти клетки действительно безопасными», – поясняет ситуацию постдокторант Мария Луихиа де Бонис (María Luigia De Bonis), первый автор исследования.

В 2009 году та же лаборатория CNIO установила, что во время перепрограммирования происходит увеличение длины теломер (Марион и др., Cell Stem Cell 2009), что очень важно, так как позволяет стволовым клеткам стать бессмертными – обрести одно из своих самых значимых свойств.

Год спустя было показано, что в эмбриональных стволовых клетках повышены уровни SIRT1 – белка, относящегося к семейству сиртуинов (sirtuins), принимающегося участие в сохранении теломер, поддержании стабильности генома и в ответе на повреждение ДНК. Исследователи из CNIO задались вопросом: принимает ли SIRT1 участие в перепрограммировании клеток?

Используя в качестве исследовательских инструментов мышиные модели и клеточные культуры с удаленным SIRT1, ученые установили, что этот белок необходим для правильного и безопасного перепрограммирования.

«Мы наблюдали перепрограммирование клеток и в отсутствии SIRT1, но с течением времени образующиеся iPS-клетки удлиняли свои теломеры все менее эффективно и страдали от хромосомных аберраций и повреждения ДНК», – комментирует де Бонис. «SIRT1 помогает iPS-клеткам оставаться здоровыми».

Хромосомные аномалии в перепрограммированных клетках с удаленным белком SIRT1 (показаны красным).
(Фото: Centro Nacional de Investigaciones Oncologicas)

Авторы расшифровали молекулярный механизм этого защитного для плюрипотентных стволовых клеток эффекта, частично, опосредуемого регуляторным белком сMYC. SIRT1 замедляет деградацию сMYC, что приводит к повышению в клетках уровня фермента, увеличивающего длину теломер, – теломеразы.

Исследование испанских ученых проливает свет на то, как перепрограммирование обеспечивает нормальное функционирование стволовых клеток. Эта информация поможет преодолеть барьеры, стоящие на пути к использованию индуцированных плюрипотентных клеток в регенеративной медицине.

Оригинальная статья

SIRT1 Is Necessary for Proficient Telomere Elongation and Genomic Stability of Induced Pluripotent Stem Cells