Ученые из Школы медицины Калифорнийского университета в Сан-Диего (University of California, San Diego School of Medicine) открыли молекулу микроРНК, являющуюся удивительно важным игроком в процессах выживания и роста клеток. Это открытие, опубликованное в журнале Cell Metabolism, еще раз подтверждает, что некодирующие РНК – небольшие молекулы, которые не транслируются в рабочие белки, – участвуют в регуляции базовых клеточных процессов и могут стать ключом к разработке новых лекарственных препаратов и методов лечения.

В частности, профессор клеточной и молекулярной медицины Альберт Р. Ла Спада (Albert R. La Spada), MD, PhD, заместитель директора Института геномной медицины (Institute for Genomic Medicine) UC San Diego, и его коллеги установили, что микроРНК let-7 осуществляет контроль над аутофагией через чувствительный к аминокислотам путь, являющийся наиболее мощным активатором функции комплекса mTORC1. Комплекс mTORC1 – важнейший белковый комплекс, регулирующий потребление энергии и рост клеток.

Аутофагия – фундаментальный процесс, используемый клетками для разрушения ненужных компонентов при дефиците нутриентов, высвобождающий тем самым запасы энергии, способствующие выживанию клеток. Кроме того, клетки адаптировали аутофагию и для других целей, в том числе для рециклинга дисфункциональных компонентов, иммунного ответа на внедрение патогенов, контроля над раком и над белками и органеллами в клетках центральной нервной системы.

«Способность let-7 таким образом активировать аутофагию была совершенно неизвестна, и эта способность удивительна», – говорит профессор Ла Спада. «Так как let-7, как известно, является опухолевым супрессором, основным компонентом ее противоопухолевой активности может быть ее способность активировать аутофагию».

При этом, отмечает Ла Спада, аутофагия может и способствовать опухолевой прогрессии, поддерживая в раковых клетках измененный метаболизм.

Аутофагия является основным путем деградации макромолекул и органелл. Аутофагия регулируется сигнальным
путем mTOR – центральной точкой интеграции метаболической информации, – в котором белковый комплекс TORC1 играет главную роль
в балансе биосинтеза и катаболизма. Одним из самых мощных из различных путей ввода информации в mTORC1 является путь
чувствительности к аминокислотам. Основываясь на анализе транскриптома нейронов, находящихся в условиях дефицита нутриентов,
ученые установили, что микроРНК let-7 способна стимулировать аутофагию в нейронах. МикроРНК let-7 активирует аутофагию
за счет подавления чувствительного к аминокислотам пути, предотвращая активацию mTORC1. В головном мозге индуцированная let-7
аутофагия устраняет токсичные белковые агрегаты, а при периферической доставке анти-let-7 подавляет аутофагию в мышцах и
белом жире, предполагая, что регуляция аутофагии, опосредованная let-7, выходит за пределы ЦНС. Таким образом, у высших
организмов let-7 играет одну из центральных ролей в регуляции гомеостаза нутриентов и протеостаза.
(Рис. Cell Metabolism)

По мнению Ла Спада и его коллег, теперь, когда показано, что, помогая сопрягать анаболический рост (образование в клетках новых молекул) с катаболическим разрушением (деградацией молекул), let-7 является одним из главных регуляторов обмена веществ, общая картина функционирования клеток представляется более тонко регулируемой, но одновременно и более сложной.

«Тот факт, что let-7 противостоит действию чувствительного к аминокислотам пути, дает представление о сложной регуляции в клетке с микроРНК в качестве важных факторов поддержания заданных метаболических точек и гомеостаза в целом или здорового равновесия», – комментирует Ла Спада.

Что касается терапевтического потенциала let-7, то его еще предстоит изучить. Профессор Ла Спада и его коллеги показали, что лентивирус, несущий let-7, введенный в нейроны мыши, способствует аутофагическому рециклингу токсичных неправильно свернутых белков, связанных с нейродегенеративными заболеваниями.

«Кроме того, мы продемонстрировали, что введение мышам анти-let-7 может блокировать аутофагию и что это имеет физиологические последствия (увеличение массы тела). Вполне возможно, что воздействие на let-7 может осуществляться в терапевтических целях с использованием очень точно нацеленных систем доставки, но для того, чтобы узнать, возможно ли это практически, необходимы дальнейшие исследования», – заключает ученый.

Оригинальная статья

Let-7 Coordinately Suppresses Components of the Amino Acid Sensing Pathway to Repress mTORC1 and Induce Autophagy