Работая с образцами мышиной и человеческой крови и печени, ученые из Детского центра Джонса Хопкинса (Johns Hopkins Children’s Center) установили, что важнейшим игроком в развитии сахарного диабета 2 типа является один из белков печени, никогда ранее не подозревавшийся в связи с этим заболеванием. Напомним, что сахарный диабет 2 типа – одна из ведущих причин развития болезней сердца и инсульта, а также болезней почек, нервной системы и глаз.

Результаты этого исследования, опубликованного в журнале Cell Metabolism, показывают, что гормон кисспептин 1 (kisspeptin 1, или К1) – до сих пор известный своей ролью в регуляции полового созревания и фертильности – замедляет выработку инсулина, гормона, ответственного за уровень сахара в крови, и таким образом стимулирует развитие диабета 2 типа.

По мнению ученых, им удалось найти недостающее звено в развитии этого заболевания. Чтобы поддерживать нормальный уровень сахара в крови, два гормона, глюкагон и инсулин, должны работать синхронно. Секретируемый, когда уровни сахара падают, глюкагон заставляет печень высвобождать в кровоток свои стратегические запасы глюкозы. Когда уровень сахара поднимается, инсулин действует как «антидот» глюкагона, помогая организму снизить уровень сахара в крови, транспортируя его в органы и ткани в качестве топлива. При диабете 2 типа клетки поджелудочной железы выделяют слишком мало инсулина, или не выделяют его вообще, что приводит к опасному подъему сахара в крови.

У пациентов с диабетом 2 типа или с ранней формой этого заболевания, известной как предиабет, аномально высоки уровни сахароповышающего гормона глюкагона даже в присутствии инсулина и даже тогда, когда организм не нуждается в сахаре. Исследователи давно задавались вопросом, влияют ли аномальные уровни глюкагона на секретирующие инсулин клетки поджелудочной железы. Общепринятым является мнение, что хронически повышенные уровни глюкагона и сахара оказывают постоянное воздействие на поджелудочную железу, и ее перегруженные бета-клетки постепенно снижают синтез инсулина, пока совсем не прекращают его выработку.

Однако новые данные говорят о том, что клетки поджелудочной железы не просто устают – их функция непосредственно подавляется кисспептином 1. В частности, исследователи установили, что печень, стимулируемая высоким уровнем глюкагона, высвобождает K1 в кровоток. Затем K1 попадает в панкреатические бета-клетки, где подавляет секрецию инсулина.

«Полученные нами данные говорят о том, что глюкагон отдает приказы, а K1 эти приказы выполняет, и, по-видимому, является основной причиной снижения секреции инсулина, наблюдаемого при диабете 2 типа», – говорит руководитель исследования эндокринолог Мехбуб Хуссейн (Mehboob Hussain), MD. «Глюкагон и инсулин никогда не объясняли всего. Всегда было что-то недостающее, и, по нашему мнению, кисспептин 1 – очень хороший кандидат на роль этого недостающего компонента. На это указывают все наши данные».

В одной серии экспериментов исследователи кормили группу мышей высококалорийной пищей. Как и следовало ожидать, у мышей развился диабет, выработка инсулина снизилась, а уровень K1 в их крови резко повысился. Когда ученые химически модифицировали печень мышей-диабетиков, сделав ее неспособной синтезировать K1, уровень инсулина вернулся к норме. Затем исследователи создали мышей, в клетках поджелудочной железы которых не было рецепторов гормона K1. У этих мышей, даже находившихся на диете с высоким содержанием жиров, сохранялись нормальная выработка инсулина и уровень сахара в крови. Другими словами, отсутствующий рецептор гормона кисспептина сделал инсулин-секретирующие клетки этих животных нечувствительными к действию K1.

Кроме того, исследователи установили, что уровни K1 заметно повышены в образцах крови и печени пациентов с диабетом 2 типа. И более того, когда они подвергли клетки поджелудочной железы мышей воздействию богатой K1 плазмой крови, полученной от пациентов с диабетом 2 типа, синтез инсулина в этих клетках снизился.

Глюкагон стимулирует выработку печенью кисспептина 1 (К1) и глюконеогенез. К1 подавляет стимулируемую глюкозой секрецию
инсулина бета-клетками. Повышенный уровень глюкагона в крови при диабете снижает секрецию инсулина с помощью печеночного кисспептина 1.
У мышей с диабетом нокдаун гена Kiss1 в печени нормализует стимулируемую глюкозой секрецию инсулина и гликемию.
(Рис. Cell Metabolism)

Идентификация K1 в качестве ключевого игрока в развитии диабета, считают исследователи, дает новую потенциальную терапевтическую мишень, которая может привести к разработке лекарственных препаратов, восстанавливающих функцию инсулин-секретирующих клеток. В настоящее время терапия диабета основана на инъекциях синтетического инсулина. Однако восстановление естественной выработки инсулина, теоретически, излечивает диабет, а не просто смягчает его симптомы.

Доктор Хуссейн и его коллеги уже идентифицировали гормоноподобное вещество, блокирующее рецептор К1 в клетках поджелудочной железы мышей. Теперь исследователи планируют выяснить, может ли этот блокатор рецепторов восстановить функцию клеток поджелудочной железы человека.

Существование K1 имеет эволюционный смысл и может объяснить, почему диабет является древним заболеванием, встречающимся у разных видов. Доктор Хуссейн и его коллеги считают, что К1 мог развиться для выполнения функции подавления эффекта инсулина и предотвращения резкого падения уровня сахара в ситуациях «дерись или убегай» (то есть при реакции организма на стресс).

«Когда животное вступает в бой или пытается убежать от хищника, сахар – жизненно важное топливо», – объясняет доктор Хуссейн. «Высокие уровни инсулина после еды могут привести к опасно низкому уровню сахара в крови, что сделает животное слабым и уязвимым. Таким образом, наша теория гласит, что K1 является защитным механизмом, подавляющим сахароснижающие эффекты инсулина в таких ситуациях, когда идет борьба «не на жизнь, а на смерть»».

Диабет 2 типа, тесно связанный с диетой с высоким содержанием жиров и сахара и малоподвижным образом жизни, является преобладающей формой этого заболевания, на которую приходится более 90 процентов всех его случаев. Если ранее диабет 2 типа наблюдался в основном у лиц среднего и пожилого возраста, то в настоящее время он все чаще развивается у молодых людей и даже детей, что ученые объясняют эпидемией ожирения в развитых странах.

Оригинальная статья

Glucagon Regulates Hepatic Kisspeptin to Impair Insulin Secretion