Как установили неврологи из медицинского центра Колумбийского университета (Columbia University Medical Center, CUMC), в головном мозге детей и подростков с аутизмом наблюдается избыток синапсов, и этот избыток объясняется замедлением процесса прунинга, протекающего в нормальном мозге в период развития. Так как синапсы – это точки взаимодействия нейронов, их избыточное количество может оказывать глубокое влияние на функции мозга.

Препарат, восстанавливающий нормальный прунинг синапсов, улучшает состояние мышей с моделью аутизма, даже если его начинают вводить после появления симптомов заболевания.

Хотя препарат рапамицин имеет побочные эффекты, затрудняющие его назначение пациентам с аутизмом, «тот факт, что мы видим изменения в поведении, предполагает, что аутизм будет поддаваться лечению после постановки ребенку этого диагноза, если мы сможем найти лучший препарат», – говорит руководитель исследования Дэвид Зульцер (David Sulzer), PhD, профессор нейробиологии кафедры психиатрии, неврологии и фармакологии CUMC.

При нормальном развитии мозга, в частности, коры – области, связанной с аутистическим поведением, – взрыв образования синапсов приходится на период младенчества, но уже к позднему подростковому возрасту прунинг устраняет около половины корковых синапсов. На синапсы, как известно, оказывают влияние многие гены, связанные с аутизмом, и некоторые исследователи уже выдвигали предположение, что у пациентов с этим заболеванием количество синапсов может превышать норму.

Чтобы проверить эту гипотезу, соавтор исследования Гомэй Тан (Guomei Tang), PhD, доцент кафедры неврологии, изучил мозг детей с аутизмом, умерших от других причин. Возраст умерших составлял от 2 до 9 лет (13 образцов) и от 13 до 20 лет (13 образцов). Кроме того, для сравнения были изучены образцы мозга детей без аутизма (22 образца).

Доктор Тан измерил плотность синапсов в небольшой части ткани каждого мозга путем подсчета количества крошечных ответвлений кортикальных нейронов, так называемых шипиков. Каждый шипик контактирует с другим нейроном через синапс.

Как выяснилось, в контрольных образцах к концу периода детства плотность шипиков упала примерно наполовину, в то время как в образцах, полученных из мозга пациентов с аутизмом, только на 16 процентов.

«Это первый случай, когда кто-то стал искать и нашел у детей с аутизмом отсутствие прунинга в период развития, – комментирует доктор Зульцер, – хотя в некоторых областях головного мозга пожилых пациентов и у мышей с характерным для аутизма поведением были обнаружены меньшие количества синапсов».

Нейроны в мозге людей с аутизмом не подвергаются нормальному прунингу в детстве и юности. На снимках типичные нейроны
здорового мозга (слева) и мозга больных аутизмом. Шипики на нейронах показывают местоположение синапсов.
(Фото: Guomei Tang, PhD and Mark S. Sonders, PhD/Columbia University Medical Center)

Ключи к тому, что вызывает нарушение прунинга, были найдены и в мозге пациентов: клетки мозга детей с аутизмом были заполнены старыми и поврежденными частями и в них наблюдались нарушения в молекулярном пути их деградации, известном как аутофагия. Клетки используют аутофагию (от греческого «самопоедание») для разрушения собственных компонентов.

Используя мышиные модели аутизма, исследователи проследили нарушение прунинга до белка mTOR. При гиперактивности mTOR клетки мозга в значительной степени теряли способность к «самопоеданию». Без этой способности прунинг подавлялся, и в мозге наблюдался избыток синапсов.

«В то время как считается, что обучение требует образования новых синапсов, – говорит доктор Зульцер, – удаление несоответствующих требованиям синапсов может быть столь же важным».

Исследователи смогли восстановить нормальную аутофагию и синаптический прунинг – и обратили вспять аутизмоподобное поведения у мышей – применением рапамицина, препарата, ингибирующего mTOR. На мышах с симптомами аутизма препарат был эффективен даже при выраженных симптомах заболевания, что подтверждает, что подобный подход может быть использован для лечения пациентов даже после постановки диагноза.

Так как большое количество гиперактивного mTOR было обнаружено и почти во всех образцах мозга пациентов с аутизмом, те же процессы могут идти и у детей с этим заболеванием.

«В этом открытии интересно то, что с аутизмом связываются сотни генов, но почти во всех наших человеческих образцах был гиперактивен mTOR и была снижена аутофагия, и во всех, по-видимому, отсутствовал нормальный синаптический прунинг. Это говорит о том, что многие, а, возможно, и большинство, из генов могут сходиться на этом mTOR/аутофагия пути, так же, как множество притоков ведут к реке Миссисипи», – поясняет доктор Зульцер.

«Это важное открытие, которое может привести к новой и очень нужной терапевтической стратегии лечения аутизма», – говорит Джеффри Либерман (Jeffrey Lieberman), MD, профессор и заведующий кафедрой психиатрии CUMC, директор Института психиатрии штата Нью-Йорк (New York State Psychiatric Institute), не принимавший участия в исследовании.

Важным шагом вперед в понимании того, что происходит в мозге людей с аутизмом, считает его и Алан Пэкер (Alan Packer), PhD, старший научный сотрудник Фонда Саймонса (Simons Foundation), финансировавшего исследование.

«Сегодня считается, что аутизм гетерогенен, и в его развитие вносят вклад сотни генов. Это очень широкий спектр, поэтому сейчас нашей целью является понять, как эти сотни генов объединяются в меньшее количество путей; это даст нам более надежные ключи к потенциальному лечению», – говорит доктор Пэкер. «Путь mTOR, безусловно, может быть одним из таких путей. Вполне возможно, что скрининг на mTOR и активность аутофагии даст средство для диагностики некоторых признаков аутизма, и нормализация этих путей поможет в лечении синаптической дисфункцию и этого заболевания».

Оригинальная статья

Loss of mTOR-dependent macroautophagy causes autistic-like synaptic pruning deficits