Врождённая иммунная система — первая линия обороны организма, которая обнаруживает инфекцию и пытается устранить её до того, как она причинит какой-либо вред. Хорошо известно, что бактерии эволюционируют, приобретая механизмы ухода от действия врождённого иммунитета. Исследование, проведённое под руководством специалистов факультета ветеринарной медицины университета Пенсильвании, показывает, как некоторые сальмонеллы скрываются от иммунной системы, незаметно прячась в организме и вызывая систематическую его инфекцию. Выявленные учёными факты могут помочь создать более эффективные препараты против сальмонелл.

«Множество одинаковых сигналов, которое выявляется у неопасных бактерий, так же присутствует и у бактерий болезнетворных. Один из самых главных вопросов, которые остаются без ответа, — как врожденный иммунитет отличает опасных бактерий от неопасных. И, с другой стороны, как эволюционировали патогенные бактерии, чтобы уйти от иммунного ответа» — говорит Игорь Бродский (один из авторов исследования, доцент кафедры патобиологии факультета ветеринарной медицины университета Пенсильвании).

Исследование, которое провели учёные из университета Пенсильвании, было направлено на поиск ответов на оба упомянутых выше вопроса. Они сосредоточились на изучении компонента иммунного ответа — инфламмасомы.

Инфламмасома состоит из комплекса белков, которые запускают работу сигнальных молекул, и вовлекает другие компоненты иммунитета в борьбу с патогенами.

«Мы предположили, что в течение системной фазы болезни сальмонеллы должны каким-то образом избегать активации инфламмасомы» — говорит доцент Бродский.

Чтобы определить механизм, с помощью которого бактерии могут это делать, группа учёных под руководством Бродского собрала библиотеку мутантов рода Сальмонелла. С её помощью специалисты искали бактерий, которые могут прибегать к названной выше стратегии ухода от иммунитета.

Среди 18 генов, которые заприметили учёные, было 4 гена, которые, как известно, играют некоторую роль в создании для сальмонелл условий, необходимых для долговременной, хронической инфекции организма.

«Это показалось интересным, так как подтверждало, что, как минимум, некоторое количество тех генов, которые могут играть важную роль для долговременной инфекции, возможно, вовлечено в уход от иммунитета или в подавление инфламмасомного ответа» — говорит доцент Бродский.

Авторы проведённого исследования остановились на одном гене — том, что кодирует фермент аконитазу. Он преобразует цитрат в изоцитрат и является ключевым компонентом цикла Кребса. Данный цикл протекает в организме существ, которые используют для дыхания кислород. В рамках цикла Кребса происходит конверсия сахара в энергию и образуются важные для клеточного роста молекулы.

Когда ген аконитазы мутировал, инфламмасома, известная как NLRP3, становилась высокоактивной. Это навело учёных на мысль, что нормальная версия аконитазы может делать обратное — ингибировать инфламмасому.

Более того, когда учёные заражали мышей штаммом сальмонелл, несущих мутантную версию аконитазы, организм грызунов был способен справиться с инфекцией. Это, предположительно, было связано с активацией инфламмасомы. Специалисты обнаружили, что

мутантные гены сальмонелл, которые кодируют двух других участников цикла Кребса: изоцитратдегидрогеназу и изоцитратлиазу — так же повышают активность NLRP3-инфламмасомы.

В нормальном состоянии данные энзимы разрушают цитрат. Таким образом,

результаты исследования указывают на возможность того, что иммунная система может активировать инфламмасому в ответ на присутствие цитрата или его промежуточных продуктов. Опираясь на данную идею, авторы исследования обнаружили, что

элиминация цитратсинтетазы сальмонелл вела к ослаблению иммунного ответа.

«Мы думаем, бактерии, может быть, экспортируют цитрат, так как в противном случае они не будут расти. Вероятно, экспорт цитрата запускает воспалительный ответ. Наша работа вписывается в идею о том, что метаболиты бактерий могут распознаваться разными компонентами иммунной системы с целью негативной или позитивной регуляции иммунного ответа» — говорит доцент Бродский.

Авторы проведённого исследования считают, что

существует вероятность того, что клетки организма хозяина складывают вместе две части поступившей информации, чтобы запустить иммунный ответ: сначала распознают сигналы Toll-подобных рецепторов, которые реагируют на распространённые среди многих микробов структуры, а потом воспринимают продукты метаболизма бактерий, которые появляются в клетках сами собой, например, повышенный уровень содержания цитрата.

В настоящее время учёные работают над созданием вакцины для цыплят. По мнению Игоря Бродского, она могла бы помочь снизить вероятность контаминации сальмонеллами пищевых продуктов.

Более подробное описание результатов проведённого исследования можно найти на страницах Journal of Experimental Medicine.