Организм остается здоровым благодаря хорошо работающей системе самообновления: функционирование органов даже в обычном режиме и факторы внешней среды повреждают ткани, которые должны постоянно восстанавливаться. В этом процессе еще много белых пятен, но ученым известно, что ключевую роль здесь играют стволовые клетки органов и что нарушение процесса регенерации вызывает ускоренное старение организма.

По словам Мигеля Форонда (Miguel Foronda), первого автора статьи, опубликованной в журнале Cell Reports, ученые из испанского Национального онкологического научного центра (National Cancer Research Centre) «установили один из ключевых генов, составляющих механизм восстановления тканей».

Исследователи считают, что их работа помогает лучше понять связь между старением, стволовыми клетками и раком, о которой известно, что она существует, но никто не знает точных механизмов ее реализации. Устанавливая эту связь путем идентификации ключевых регуляторных генов, мы могли бы достичь другого, возможно, более комплексного видения всех этих трех областей с огромным значением для здоровья.

Мишень исследования испанских ученых – ген Sox4 – экспрессируется в период эмбрионального развития, способствуя, в частности, формированию поджелудочной железы, костей и сердца, а также дифференциации лимфоцитов. Он активен и во взрослом организме, но в очень ограниченной степени, в основном лишь в отдельных компартментах стволовых клеток.

Кроме того, если Sox4 «неисправен», он становится онкогеном. В клетках практически всех типов человеческого рака слишком много Sox4, что выражается в усиленной клеточной пролиферации и подавлении апоптоза – запрограммированной смерти клетки, – механизма, защищающего от рака. Известно также, что Sox4 играет важную роль в метастазировании.

Оба этих факта – экспрессия Sox4 только в некоторых клетках взрослого организма и стимуляция онкогенеза, когда его слишком много, – показывают, что Sox4 – мощный ген, аберрантная регуляция которого может привести к важным последствиям. Поэтому исследователи решили изучить роль Sox4 во взрослом организме более детально.

Стволовые клетки эпидермиса взрослой мыши (зеленым показан цитокератин 6, синим – клеточные ядра).
В этих клетках белок Sox4 поддерживает тканевый гомеостаз.
(Фото: CNIO)

Это было нелегкой задачей, потому что мыши с подавленным Sox4 умирают еще до рождения. Рабочая стратегия авторов исследования состояла в создании линии мышей, которые хотя и экспрессируют Sox4, но в меньших, чем обычно, количествах.

Эти животные выживают и размножаются, но им присущи некоторые особенности: они меньше нормальных, раньше стареют и не болеют раком. При этом они подвержены развитию других «нормальных» возрастных заболеваний.

Эксперименты показали: мыши с частично подавленным Sox4 проявляют признаки преждевременной потери тканевого гомеостаза, имеют более короткие теломеры. Как следствие, у них наблюдается ускоренное старение и связанные со старением патологии, а также резистентность к раку.

Так, у дефицитных по Sox4 мышей нарушена регенерация костей и развивается выраженный остеопороз, что говорит о важной роли этого гена в обновлении костной ткани.

Но приоритетной задачей исследователей было выяснить, именно ли стволовые клетки являются ключевыми игроками в развитии эффектов снижения уровня Sox4. Для этого они создали еще одну линию мышей, у которых этот ген был полностью подавлен в стволовых клетках волосяных фолликулов, ответственных за регенерацию эпидермиса. Как оказалось, у этих животных не работал механизм восстановления кожи, которая преждевременно старела, и не развивался рак кожи.

Загадка о том, почему у этих животных снижается вероятность развития рака, до сих пор не разгадана. Одним из вероятных объяснений может быть то, что в этом случае механизмом подавления рака является более низкий уровень тканевой регенерации – учитывая, что в отсутствие Sox4 стволовые клетки менее активны.

По словам соавтора исследования Марии Бласко (Maria Blasco), «это означало бы, что происхождение рака связано с ошибками в регенерации, и, если ослаблена регенерация, подавляется и развитие рака. Отрицательная сторона в том, что подавление обновления означает ускорение старения. Это сложный баланс, который мы поймем, только проведя более глубокие исследования».

Оригинальная статья:

Sox4 Links Tumor Suppression to Accelerated Aging in Mice by Modulating Stem Cell Activation