Борьба с ферментами, оказывающими длительное отрицательное воздействие на ткань сердечной мышцы после инфаркта миокарда, – сложная задача. Каждый пациент реагирует на инфаркт по-разному, и ущерб, наносимый одному участку сердечной мышцы, может отличаться от ущерба, наносимого другому ее участку. Существующие же на сегодня методы лечения недостаточно совершенны, чтобы учитывать эти различия.

Ученые из Университета Пенсильвании (University of Pennsylvania) нашли, как решить эту проблему, создав гидрогель, работающий непосредственно в поврежденной ткани сердца. Потенциально опасные ферменты расщепляют этот гель, высвобождая содержащиеся в нем ингибиторы ферментов. Такой обеспечивающий правильный баланс подход идеален для поддержания оптимального уровня ферментов и минимизирует опасность развития застойной сердечной недостаточности.

«При лечении перенесших инфаркт пациентов приоритетом является восстановление сердечного кровотока», – говорит руководитель исследования Джейсон Бердик (Jason Burdick), профессор биоинженерии Школы инженерии и прикладных наук (School of Engineering and Applied Science) Университета Пенсильвании. «Вторичными же эффектами, такими как ремоделирование желудочков, пренебрегают».

Ремоделирование – это явление, в конечном счете, изменяющее форму и функцию сердца. После инфаркта, как часть воспалительной реакции на травму, организм высвобождает ферменты. Но если эта реакция продолжается слишком долго, ферменты начинают разрушать внеклеточный матрикс мышечной ткани, составляющей стенки сердца, делая их тоньше и слабее. А так как насосная функция сердца остается нормальной, камеры сердца расширяются. В результате объем сердца увеличивается, но истонченная и ослабленная мышечная стенка в состоянии вытолкнуть лишь небольшое количество крови. Развивается так называемая застойная сердечная недостаточность – неизлечимое на сегодня хроническое заболевание.

Синтетические ингибиторы разрушающих ткань ферментов уже тестировались в клинических испытаниях, но только как неадресные препараты. Пациенты получают их внутривенно или перорально, в надежде, что молекулы ингибиторов попадут и в сердце.

«Как можно себе представить, этот тип доставки может привести к проблемам», – комментирует профессор Бердик. «В других тканях, где ферменты и их ингибиторы находятся в балансе, лишние ингибиторы могут нарушить баланс. Это может привести, например, к повреждению суставов».

«Вот тут и помогает наш подход», – объясняет постдокторант лаборатории Бердика Брендан Перселл. (Brendan Purcell). «Мы использовали инъецируемые гели для локальной, а не системной доставки ингибиторов. А чтобы еще тоньше настроить таргетинг, применили одно нововведение: этот материал высвобождает ингибитор в зависимости от уровня активности фермента».

Материал, который использовали исследователи, известен как гидрогель, который в данной конструкции представляет собой сеть из молекул сахаров, хорошо имитирующую различные тканевые среды. Создав гидрогель из природных сахаров, ученые ввели в него ингибиторы ферментов.

«Мы имитировали то, как этот специфический ингибитор локализован и сохраняется в нормальных тканях», – продолжает Перселл. «Физически ингибиторы удерживаются в геле электростатическим взаимодействием с молекулами сахаров».

Схема работы геля. Ферменты-протеазы, разрушающие сердечную мышцу, разрывают поперечные связи гидрогеля
и высвобождают ингибитор протеаз. (Protease inhibitor – ингибитор ферментов-протеаз; protease – разрушающий
мышечную ткань фермент; polymer – полимер; protease degradable crosslink – разлагаемые протеазами поперечные связи полимера.)
(Рис. University of Pennsylvania)

«Если мы не включали эту химию, – говорит Бердик, – наши эксперименты показывали, что около 80 процентов ингибитора высвобождается в течение нескольких дней. Благодаря этим связям только около 20 процентов ингибитора высвобождается в течение нескольких недель».

Исследователи выбрали химию поперечных связей, удерживающих вместе молекулы гидрогеля, с таким расчетом, чтобы повреждающие ткань сердца ферменты могли их разрушить. Это было ключом ко всей конструкции геля. В отсутствии фермента гель препятствует высвобождению молекул ингибитора, пока они не понадобятся.

«Однако, если мы добавляем ферменты, гель разрушается в течение нескольких часов. Кроме того, мы показали, что уровень ферментов очень хорошо коррелирует с тем, как быстро деградирует гель и высвобождается ингибитор», – продолжает профессор Бердик.

Ученые продемонстрировали эту реактивность в чашке Петри и доказали ее потенциал на животной модели. Эксперименты проводились на свиньях как на животных с наиболее близкой к человеческой анатомией сердца.

Это исследование является частью продолжающегося сотрудничества между исследовательской группой Джозефа и Роберта Горманов (Gorman Cardiovascular Research Group) и лабораторией биоматериалов Бердика (Burdick Biomaterials Laboratory), разрабатывающей методы лечения, направленные на улучшение «отложенной» реакции сердца на инфаркт миокарда.

«В то время как большинство групп, работающих в этой области, пытаются разработать регенеративные методы терапии миокарда, мы сосредоточены на биомеханической стабилизации постинфарктного сердца», – поясняет Роберт Горман (Robert Gorman). «Большинство исследователей, работающих в области регенеративной терапии, часто упускают из виду важный факт, а именно то, что у подавляющего большинства пациентов, переживших инфаркт, функция сердца изначально достаточна. Мы убеждены, что оптимизация функции выжившей после инфаркта сердечной мышцы будет более реалистичной и эффективной стратегией, чем попытки регенерировать мышцу, которая уже потеряна».

«Что привлекает в нашем подходе, – говорит Бердик, – это то, что мы пытаемся быстро вмешаться в ситуацию. Мы хотим ослабить процесс ремоделирования, чтобы ограничить его негативные последствия и предотвратить развитие застойной сердечной недостаточности».

Исследователи надеются, что разработанная ими методика будет применяться в клинической практике. Предусматривается, что гель будет вводиться в сердце через катетер после того, как минует непосредственная угроза жизни пациента.

Способность нового геля доставлять ингибиторы ферментов по мере необходимости предполагает, что вновь разработанный метод может найти применение и при других воспалительных заболеваниях, например, при остеоартрите, когда те же ферменты разрушают хрящевую ткань.