Исследователи из США нашли способ успешной адресной доставки хемотерапевтических D-пептидов в гиалоплазму клетки [1].

D-пептиды (зеркальные пептиды) – продукты конденсации аминокислот D-ряда, энантиомерных по отношению к классическим протеиногенным аминокислотам – в последние годы привлекают внимание специалистов по фармацевтической химии.

Отличающаяся от природных белков и пептидов стереохимия этих объектов обуславливает их высокую устойчивость по отношению к протеолитической деградации.

Дело в том, что внутриклеточные ферменты не распознают их и не могут катализировать их гидролиз, а именно таким путем происходит разрушение «чужих» белков и их выведение из организма, причем это, естественно, касается и пептидов, которые предполагается применять в качестве терапевтических агентов. Несмотря на перспективы использования зеркальных пептидов в медицине, работа с ними сдерживалась из-за отсутствия надежных способов доставки этих веществ через мембрану клетки.

Бредли Пентелют (Bradley Pentelute) с коллегами из Массачусетского технологического института решил доставить зеркальные пептиды в клетку с помощью тех молекулярных машин, которые обычно обеспечивают попадание в клетку токсина бактерии Bacillus anthracis.

В обычных условиях трехкомпонентная система, состоящая из защитного антигена [protective antigen (PA)], смертельного фактора [lethal factor (LF)] и фактора отека [edema factor (EF)], формирует пору в клеточной мембране, и через эту пору LF и EF попадают в гиалоплазму, где они взаимодействуют со своими мишенями. Связывание транспортируемого пептида с N-концевым доменом LF (LFN) позволило исследователям перенести в клетки и L-, и D-пептиды, используя механизм инфицирования клетки антраксом. В самой же клетке судьба «обычных» и «зеркальных» пептидов различается – было продемонстрировано, что внутриклеточная устойчивость зеркальных пептидов значительно превышает устойчивость их L-аналогов.

Исследователи решили развить первоначальный успех, продемонстрировав, что аналогичный механизм можно применять для доставки биологически активного D-пептида, который блокирует взаимодействие p53/MDM2 в клетках опухоли [2]. И в этом случае желаемый результат был достигнут – зеркальный белок вошел в клетку, сохранил свою активность, связался с фактором MDM2 и предотвратил имеющее отношение к росту опухоли связывание p53/MDM2.

Ян Эггелстон (Ian Eggleston) из Университета Бат (Великобритания), чья работа посвящена разработке новых типов лекарственных препаратов, в том числе и белковой природы, и способов их адресной доставки отмечает, что разработанный способ, похоже, отличается значительной адаптабельностью и может применяться для доставки в гиалоплазму широкого круга пептидов и родственных им молекул.

В работах Пентелюта описана доставка терапевтических белков массой 6 кДа, однако, поскольку масса белка LF антракса равна 90 кДа, очевидно, что массу терапевтического зеркального белка еще можно существенно увеличить. Пентелют полагает, что поскольку, как было продемонстрировано, успех проникновения объекта в клетку по новому механизму не зависит от стереохимии объекта, возможно, что «ворота антракса» позволят затащить в клетки и других «троянских коней», в том числе и не относящихся к белкам.

Источники:

[1] Chem. Sci., 2014, DOI: 10.1039/c4sc02078b;

[2] J. Med. Chem., 2012, 55, 6237 (DOI: 10.1021/jm3005465.