Эффективность противораковой иммунотерапии зависит от присутствия в кишечнике двух групп бактерий. Важность кишечной микрофлоры для нашего здоровья давно стала общим местом: мы знаем, что желудочно-кишечные бактерии не только помогают переваривать пищу, но и участвуют в регуляции обмена веществ в целом, поддерживают нас в борьбе с инфекциями, как бактериальными, так и вирусными, и активно сотрудничают с иммунной системой.

Последний пункт особенно привлекает внимание исследователей – от иммунитета у нас зависит если и не всё, то очень многое, но воздействовать на него извне, какими-то медицинскими средствами, мы ещё не вполне научились. Например, определённые достижения есть в иммунотерапии раковых заболеваний, однако результат у разных больных может довольно заметно отличаться: у кого-то такая терапия сильно подавляет рост опухоли, у кого-то – слабо.

Желудочно-кишечные бактерии группы Bifidobacterium. (Фото Mediscan / Corbis.)

Одна из задач иммунной системы – вовремя уничтожать злокачественные клетки, но у тех есть свои способы усыплять ее внимание. Цель иммунотерапии как раз в том, чтобы подавить усыпляющие иммунитет опухолевые механизмы. Известно, что положительный эффект зависит здесь от присутствия в самой опухоли Т-лимфоцитов, но также известно, что это не единственный фактор успеха.

А что, если позвать на помощь микробов? Только что в Science Express вышли сразу две статьи, в которых говорится о том, что эффективность противораковой иммунотерапии прямо зависит от состава кишечной микрофлоры – по крайней мере, у мышей. Сама по себе идея проверить связь того и другого не нова: например, в 2013 году в *Cancer Research* была опубликована работа с результатами исследователей из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе, которые обнаружили, что некоторые виды желудочно-кишечных бактерий помогают задержать развитие рака крови.

Бактерия Bacteroides fragilis. (Фото Lester V. Bergman / Corbis.)

Тогда же, в 2013, году в Science появилось сообщение сотрудников французского Института Густава Русси, которые под руководством Лоранс Зитвожель (Laurence Zitvogel) экспериментировали с химиотерапевтическими препаратами, влиявшими на состав кишечной микрофлоры и повреждавшими кишечный эпителий (известное, к сожалению, следствие многих противораковых лекарств) – оказалось, что изменения в микрофлоре, спровоцированные химиотерапией, влияли на антираковый иммунный ответ и эффективность самого лекарства. (В том же Science можно было обнаружить другую статью с результатами команды из Национального института рака, чьи данные говорили о том же: отсутствие микрофлоры в кишечнике снижает эффективность противораковых лекарств.)

В чём отличие новых работ? В том, что в них описаны конкретные бактерии, которые помогают бороться с опухолью. Лоранс Зитвожель и её коллеги продолжили эксперименты с мышами, больных саркомой, меланомой или колоректальным раком, пытаясь остановить развитие болезни у животных с помощью особых антител, которые подавляют активность белка, «успокаивающего» иммунитет – связавшись с ним, они пресекают «усыпляющий» молекулярный сигнал от раковых клеток. (То есть речь здесь идёт не об обычной химиотерапии, прямо убивающей злокачественные клетки, а об иммунотерапии.)

Делящиеся клетки меланомы человека. (Фото Wellcome Images / Flickr.com.)

Эти антитела довольно популярны сейчас в качестве противоракового средства, однако, как пишут исследователи в своей статье, их эффективность зависит от присутствия бактерий группы Bacteroides: если они были в кишечнике мышей, то иммунотерапия действовала. Анализ микрофлоры у нескольких пациентов с метастазирующей меланомой показал, что и у человека реакция на терапию антителами зависит от Bacteroides, и что если человеческих бактерий пересадить безбактериальным мышам с опухолью, то животные станут лучше реагировать на лечение. (К слову, по некоторым данным, Bacteroides вместе с другими группами желудочно-кишечных бактерий снижают риск атеросклероза.)

Группа из Чикагского университета под руководством Томаса Гаевского (Thomas F. Gajewski) тоже экспериментировала с мышами: двум группам животных одной генетической линии, но с разной микрофлорой имплантировали меланому, и оказалось, что у одних мышей опухоль ведёт себя менее агрессивно, чем у других – в частности, из-за более активной реакции на неё Т-клеток. Если животных держали вместе, то различия исчезали, очевидно, из-за того, что микрофлора смешивалась и приходила к какому-то общему «знаменателю».

К мышам применили иммунотерапию с использованием антител, которые работали по тому же принципу, что и в вышеописанной работе про Bacteroides, только белок-мишень, «усыпляющий» иммунитет, был другим. Животные, у которых иммунный ответ на опухоль изначально был сильнее, лучше реагировали на терапию. Если же ко второй группе мышей, кроме антител, подсаживали ещё и бактерий от первой группы, то иммунитет у них просыпался и начинал активно атаковать опухоль. Однако конкретные «противоопухолевые» бактерии оказались здесь другими – из группы Bifidobacterium.

Удалось также узнать некоторые особенности иммунитета мышей с Bifidobacterium: их иммунные дендритные клетки активнее взаимодействовали с Т-клетками. (Задача дендритных клеток – презентировать, или, грубо говоря, «показывать» чужеродные молекулы-антигены Т-лимфоцитам, которые потом по этим молекулярным признакам ищут вредные клетки, чтобы их убить; очевидно, чем активнее работают дендритные клетки, тем хуже для опухоли.) Полностью результаты по Bifidobacterium опубликованы в статье в *Science Express*.

Возможно, в ближайшей перспективе иммунотерапевтические противораковые лекарства ждут серьёзные изменения – их будут прописывать только с препаратами, меняющими в выгодную сторону состав желудочно-кишечной микрофлоры. Но, конечно, эффективность такого метода нужно будет подтвердить в клинических испытаниях и с разными видами опухолей.

Автор: Кирилл Стасевич