Чтобы мозг работал хорошо, его клетки должны уметь налаживать связь со своими соседями. Оказалось, что эффективная регуляция межнейронных контактов зависит от микроповреждений в собственной ДНК нейронов.

Стабильность ДНК – залог долгой и счастливой жизни, поэтому всякие мутации клетка старается ликвидировать с помощью специальных молекулярных машин. Конечно, здесь можно вспомнить про явление кроссинговера, который происходит, например, во время созревания половых клеток (и вообще у делящихся клеток) – при кроссинговере происходит масштабный обмен ДНК-фрагментами между гомологичными хромосомами. Однако этот процесс находится под тщательным контролем, и привязан он всё-таки к клеточному делению. Что же до остальных случаев нестабильности генома, то они возникают либо по внешним причинам (вроде мутагенного излучения), либо из-за не слишком точной работы молекулярных машин, занимающихся удвоением и ремонтом ДНК. Нормальная, здоровая клетка старается как можно тщательнее следить за изменениями в хромосомах и по возможности восстанавливать всё, как было.

Синаптический контакт между нейронными отростками, синим выделены пузырьки–везикулы с нейромедиатором. (Фото Dennis Kunkel Microscopy, Inc. / Visuals Unlimited / Corbis.)

Тем удивительнее выглядят результаты исследовательской группы Хунцзюнь Суна (Hongjun Song) из Университета Джонса Хопкинса . Он и его сотрудники обнаружили, что обычные, зрелые нейроны мозга постоянно вносят исправления в собственную ДНК, пользуясь эпигенетическими метками. Как известно, чтобы изменить активность того или иного гена, клетке не нужно вмешиваться в последовательность нуклеотидов, достаточно снабдить ген специальными маркерами, которые сделают его менее привлекательным для белков, синтезирующих РНК. Такими маркерами выступают метильные группы, которые пришиваются к азотистому основанию цитозину, одному из четырёх «букв» генетического кода. (В скобках заметим на всякий случай, что метильные метки и вообще эпигенетическая регуляция далеко не единственный способ управления активностью генов.)

Прометилировать ДНК легко, но бывает, что метку нужно с цитозина снять. Это сделать уже не так просто, и тут запускается целая цепь реакций, причём по ходу дела меченая «буква» вырезается и на её место вставляется обычный, неметилированный цитозин. То есть в одной из цепей ДНК образуется дыра, которая представляет собой сильный элемент нестабильности – ведь сюда может по ошибке попасть какая-то другая «буква», и у нас получится настоящая мутация. Тем не менее, процессы метилирования и деметилирования ДНК идут в клетках млекопитающих довольно активно, причём даже в таком «нежном» органе, как мозг, который вообще по максимуму защищён от непредсказуемой внешней среды и от остального тела.

Нейроны гиппокампа мыши: слева – нормальные клетки с большим количеством рецепторного белка GluR1 (окрашен оранжево-жёлтым), справа – нейроны с повышенной активностью гена Tet3, подавляющего синтез GluR1. (Фото Huimei Yu / Johns Hopkins Medicine.)

В своей статье в Nature Neuroscience авторы работы пишут, что в нейронах мозга мыши деметилирующая активность была чётко связана с синаптической пластичностью клеток. Под синаптической пластичностью понимают способность нейрона регулировать силу межнейронного соединения с соседями – благодаря ей импульс в цепочке может слабеть или усиливаться. На молекулярном уровне это можно увидеть по тому, как меняется количество нейромедиаторов, передающих сигнал от одного нейрона к другому, и как меняется количество нейромедиаторных рецепторов у «принимающей стороны» – чем в более широком диапазоне происходят изменения, тем большей пластичностью обладает нейрон. Так вот, когда в клетках мозга отключали ген Tet3, который подавляет деметилирование, синаптическая пластичность повышалась; и наоборот, когда активность Tet3 стимулировали, пластичность снижалась.

Дальнейшие эксперименты показали, что ген Tet3 влияет на уровень синаптического белка GluR1, который как раз служит рецептором для нейромедиаторов. Если нейроны начинали реагировать на самый ничтожный раздражитель, активность Tet3 возрастала, и как следствие, снижался уровень рецептора GluR1 – то есть клетки переставали реагировать на малейшие изменения в импульсах, синапсы возвращались к стандартному режиму работы. Но могло быть и обратное: если активность синапсов сильно уменьшалась, у Tet3 она уменьшалась тоже, так что уровень GluR1 повышался – что, в свою очередь, отражалось на работе синапсов. Активность же гена, отвечающего за деметилирование, можно было увидеть по состоянию ДНК, по тому, насколько часто в ней происходило вырезание нуклеотида.

Синаптическая пластичность связана со способностью к обучению – считается, что чем она больше, тем лучше для мозга. Но у неё, очевидно, должны быть какие-то регуляторы, одним из которых неожиданно оказался ген Tet3, реагирующий на изменения активности межнейронных контактов. Конечно, возникает вопрос, как именно такая «микрохирургия» ДНК, то есть постоянное вырезание букв из последовательности нуклеотидов, влияет на способность синапсов реагировать на разные сигналы. Возможно, что бреши в ДНК-цепочках приходятся как раз на те гены, что непосредственно влияют на силу и чувствительность синапсов, но что именно там происходит, можно будет узнать лишь из дальнейших исследований.

Автор: Кирилл Стасевич