Российские ученые освоили новую удивительную методику – они научились вычислять инновационные лекарства против рака с помощью математического моделирования. О том, как российские ученые применяют математические подходы к созданию новых лекарственных препаратов и синтетических молекул, рассказал в июле специальный гость научного состязания Science Slam среди молодых ученых – биоинформатик, аспирант Академического университета в Петербурге, директор Computational Biology Department компании BIOCAD Павел Яковлев. Он представил молодым ученым доклад о роли математики в современной науке.

В 2013 году Майкл Левит, Мартин Карплус и Арье Варшель получили Нобелевскую премию по химии «за компьютерное моделирование химических систем». Их открытие стало началом новой эры синтетических молекул, созданных с применением математического моделирования. Такой подход дал возможность быстро проверять тысячи химических соединений путем компьютерных вычислений, не синтезируя их физически. Это позволило лучше понимать процессы, происходящие в ходе химических реакций. Подобные вычислительные методы стали брать на вооружение фармацевтические компании, что позволило значительно повысить качество и скорость разработки лекарственных средств.

Методика уже прошла в России апробацию на практике. В ходе создания технологической платформы, включившей в себя, в том числе и математическое моделирование, российская биотехнологическая корпорация BIOCAD разработала революционный препарат против тяжелых форм псориаза на основе моноклонального антитела к интерлейкину-17. По прогнозам экспертов, лекарства подобного класса могут обеспечить исчезновение симптомов псориаза на 90–100% на период до 16 месяцев. Дальнейшее развитие платформы позволило также создать молекулу инновационного препарата на основе моноклонального антитела к PD-1 для лечения тяжелых форм самого агрессивного рака кожи – меланомы. Аналогичные исследования сейчас ведут и западные фармацевтические компании в поисках победы над онкологическими заболеваниями.

На нашей планете существует ряд животных, которые не болеют раком, например, ламы. Они обладают противоопухолевыми моноклональными антителами, которые их защищают. Человеческий организм не вырабатывает таких антител, поэтому для лечения людей от рака необходимо искусственно создавать моноклональные антитела.

Российские ученые сформировали большую библиотеку моноклональных антител лам. Ни одно животное при этом не пострадало, антитела получают при помощи забора у животного небольшого количества крови. Такие же библиотеки создаются и из моноклональных антител людей.

Но здесь есть свои сложности. Антитела, полученные из животных, нельзя просто применить для лечения людей — негативные последствия от непринятия белков человеческой иммунной системой могут превышать терапевтический эффект. Необходимо решить задачу гуманизации, то есть превращения животных антител в человеческие таким образом, чтобы убрать их негативные свойства, сохранив при этом полезные. Совместная работа с СПбГМУ им. И.П. Павлова позволила создать самую большую в мире библиотеку человеческих антител. Силами компании BIOCAD также была создана аналогичная библиотека антител из лам. Это позволило понять, что отличает человеческие антитела от животных, и какие фрагменты ламовых антител обуславливают их эффективность. Проведение такого рода анализа потребовало не только биологических знаний, но и применения математического аппарата.

Приводя простую аналогию, антитела можно рассматривать как строки. Полученные из людей и лам антитела в таком случае будут образовывать большие массивы строк — словари. Но полученное из ламы в ходе фармацевтического поиска антитело, чаще всего найти в таком словаре нельзя, поскольку количество антител бесконечно, а словарь лишь предлагает их ограниченную выборку. Можно попробовать обнаружить похожие, но и это сделать непросто. Например, если искать в разговорнике неизвестного языка фразу, написанную с ошибками, то потребуется пролистать весь словарь, ведь ошибка может быть уже в первой букве. Отсутствие знаний о смысле фразы также не позволит «узнать» ее правильную версию, а потому необходимо запоминать все, что покажется похожим. Прямое решение этой задачи требует значительного времени и не позволяет применять его для большого числа кандидатов. Быстрый и эффективный поиск требует применения биологических знаний для сжатия таких словарей.

«Анализируя похожие антитела людей, можно понять, какие фрагменты для человека являются совсем не характерными и требуют замены, а используя антитела из лам, можно сделать эти замены максимально щадящими для интересующих свойств, – рассказывает слушателям Павел Яковлев. – Мы можем оценить, какие их комбинации будут давать лучшие результаты по совокупности «человечности» антитела и его специфических свойств. Для таких кандидатов на трехмерных структурных моделях мы уже можем предсказать, как они станут проявлять свою активность. В итоге мы можем выбрать несколько вариантов, с которыми будут производиться дальнейшие действия в лабораторных условиях». Так появляются новые белки, способные помочь человеку в борьбе с самыми тяжелыми заболеваниями».