Швейцарские ученые обнаружили, что антигипертензивный препарат сиросингопин существенно усиливает противораковый эффект сахароснижающего средства метформина. Поскольку оба лекарства зарегистрированы, при успехе клинических испытаний их комбинация может относительно скоро войти в арсенал онкологов. Результаты исследования опубликованы в журнале Science Advances.

Метформин — это самый назначаемый препарат при сахарном диабете 2 типа. Он действует за счет мягкого ингибирования митохондрий, повышает чувствительность тканей к инсулину и улучшает утилизацию глюкозы. Многочисленные исследования in vitro и in vivo показали, что помимо сахароснижающего действия метформин обладает противораковыми свойствами. Однако этот эффект непостоянен и проявляется преимущественно при дозах, значительно превышающих стандартные.

Молекулы метформина (справа вверху) и сиросингопина. Public Domain

В поиске способа усилить действие метформина на раковые клетки сотрудники Базельского университета и компании Basilea Pharmaceutica International провели скрининг библиотеки из 1120 лекарственных молекул,которые в присутствии небольшой концентрации метформина (четыре миллимоль налитр) вызывают гибель мышиных клеток с признаками злокачественного перерождения.

Единственным веществом, соответствующим этим критериям,оказался сиросингопин. Этот аналог резерпина снижает артериальное давление, однако, как и резерпин, сейчас применяется крайне редко из-за появления более эффективных и менее токсичных лекарств. В ходе скрининга в присутствии чистого сиросингопина рост культуры клеток составлял более 80 процентов, а добавление метформина снижало его до менее чем 10 процентов. При этом концентрации обоих препаратов были значительно ниже токсичных для здоровых клеток. Схожие эффекты наблюдались и при замене метформина на его более сильный аналог фенформин.

Эксперименты показали, что сочетание метформина с сиросингопином эффективно в отношении клеток различных опухолей (промиелоцитарного лейкоза, множествнной миеломы, фибросаркомы и других), а также искусственных печеночных органоидов (гепатосфер) из клеток гепатоцеллюлярной карциномы. Назначение мышам с раком печени 7,5 миллиграммов на килограмм массы тела сиросингопина и 200миллиграммов на килограмм массы тела метформина шестикратно через день уменьшило размеры печени, а также число и размеры опухолевых узлов в этом органе. У двух животных опухоли рассосались полностью.

Изучение биохимического действия комбинации препаратов показало, что в то время как метформин ингибирует клеточное дыхание в митохондриях, сиросингопин снижает активность альфа-енолазы (одного из ферментов гликолиза), лишая бурно пролиферирующие раковые клетки альтернативного источника энергии. Это приводит к запуску механизмов апоптоза (запрограммированной гибели клетки).

Поскольку и метформин, и сиросингопин являются зарегистрированными лекарственными средствами, их можно достаточно просто испытать клинически и в случае успеха внедрить в онкологическую практику, отмечают исследователи.

Ранее сотрудникам международного проекта Repurposing Drugsin Oncology (ReDO), проводящего поиск средств от рака среди известных лекарств, удалось обнаружить противоопухолевые свойства у распространенного обезболивающего и противовоспалительного препарата диклофенака.

Автор: Олег Лищук