Ученые из НИИ физико-химической биологии имени А.Н. Белозерского МГУ под руководством Дмитрия Кнорре продемонстрировали, как можно подавить устойчивость грибов к антигрибковым препаратам. Результаты исследования закладывают основы для разработки эффективных антигрибковых фармакологических композиций. Статья российских ученых опубликована в журнале FEMS Yeast Research.

К появлению лекарственной устойчивости приводят мутации, которые препятствуют действию антимикотика и тем самым дают патогенным грибам большое преимущество. Штамм грибов с такими мутациями активно распространяется, вытесняя другие. Одни мутации дают устойчивость только к отдельным антимикотикам, а другие сразу к большому их списку — этот эффект получил название «множественная лекарственная устойчивость». Как правило, она связана со сверхактивацией так называемых ABC-переносчиков (ATP binding cassette) — мембранных ферментов, выкачивающих нежелательные вещества из клетки.

Обычно переносчики в клетке работают с ограниченным набором молекул, но некоторые из них могут выбрасывать из клетки многие вещества. В исследовании ученых из МГУ представлен подход, позволяющий сделать работу именно таких ABC-переносчиков неэффективной, чтобы они не препятствовали доставке антигрибковых препаратов внутрь клетки.

Эксперименты проводились на клетках пекарских дрожжей, к клеткам дрожжей, наряду с токсичными для грибов соединениями, добавляли флуоресцентные пигменты — алкил-родамины, которые интенсивно светятся при облучении. Благодаря этому ученые легко могут видеть, где они находятся. Дело в том, что плохорастворимые в воде молекулы алкил-родаминов эффективно абсорбируются клеточной мембраной.

С другой стороны, этому эффекту противопоставляется активность ABC-переносчиков, готовых выбрасывать из клетки ненужные вещества. Именно к ним относится белок Pdr5p, который, как показали ученые, играет ключевую роль в выкачивании алкил-родаминов из клеток дрожжей. Ученые попытались проследить, как распределение пигментов может быть связано с их возможностью «помочь» лекарству убить грибок.

Самым эффективным из исследованных красителей оказался октил-родамин — он сильнее всех остальных увеличивает антигрибковое действие обычных антимикотиков. Алкил-родамины активно выбрасываются ABC-переносчиками из клетки, но, поскольку эти соединения крайне гидрофобны, то они сразу же после этого захватываются клеткой обратно. В результате ABC-переносчики оказываются обмануты: они полностью заняты выкачиванием алкилированных родаминов, и у них уже не хватает мощности, чтобы выкачивать вредные для клеток лекарства.