Ученые из Медицинской школы Йельского Университета обнаружили новый эпигенетический маркер в ДНК млекопитающих. Ранее считалось, что этот маркер,6-метиладенин, встречается только у низших эукариот, а у млекопитающих непосредственно в ДНК встраивается только один маркер, — 5-метилцитозин.Более того, данные биологов указываютна то, что новый маркер играет важнуюроль в контроле над половыми хромосомами и может быть связан с правильным соотношением полов потомства. Работаопубликована в Nature, ей также посвященаредакционная статья журнала. Дополнительные подробности, не приведенные в статье,авторы изложили в пресс-релизе Университета.

Эпигенетическими маркерами называют химические метки,которые не меняют последовательность ДНК, но контролируют активность тех или иных ее фрагментов. С помощью эпигенетических маркеров клетка может подавить экспрессию генов, не нужных ей в данный момент, или,наоборот, стимулировать работу тех,которые необходимы.

У прокариот маркеры обычно представляют собой простую химическую модификацию ДНК-нуклеотидов — например, метилирование аденина. У ядерных организмов большая часть эпигенетической информации представлена модификацией не самой ДНК, а тех белков, на которые она намотана— гистонов (они формируют «молекулярные катушки»).

Метилирование самой ДНК встречается и у эукариот. У низших из них, например одноклеточных водорослей, встречается даже та самая прокариотическая модификация, 6-метиладенин. Недавно ее же удалось обнаружить у насекомых. Но до сих пор считалось,что у высших эукариот — по крайне мере у млекопитающих — единственной модификацией ДНК является модификация цитозина — 5-метилцитозин (вся остальная эпигенетика — это гистоны, малые РНК ит.д.). 

В новой работе ученым удалось доказать,что «чисто прокариотическая» модификация, 6-метиладенин, встречается даже у млекопитающих, где может играть особую роль. И, хотя чисто количественно это редкий случай (6–7 модификаций на миллиона денинов), функционально от таких модификаций может зависеть очень многое.

Установить присутствие 6-метиладенина удалось прямым методом — с помощью масс-спектрометрии ДНК, выделенной из эмбрионов мышей.Именно в эмбрионах, похоже, эта модификация имеет важное значение, хотя пока суверенность говорить об этом рано. Чтобы определить места модификации в геноме,ученым пришлось использовать довольно сложный одномолекулярный метод —наблюдать, как по единичной молекуле ДНК движется единичная ДНК-полимераза. Этот метод позволяет установить реальное, а не усредненное между разными клетками расположение модифицированных нуклетотидов.

В результате ученые установили, что новаямодификация особо часто встречается в области ДНК внутриклеточных вирусов-транспозонов класса LINE-1. Причем не всех подряд, а только тех, что появилисьв геноме человека очень поздно, менееполутора миллионов лет назад. Такие транспозоны особенно часто встречаются на половой Х-хромосоме. Поскольку обнаруженное метилирование адениновподавляет активность окружающих генов,то фактически это означает, что «молодые»вирусы LINE-1 отвечают (в некоторой степени)за подавление всей Х-хромосомы. Инактивация X-хромосомысовершенно необходимо для нормальногоразвития самок млекопитающих. Гипотезао том, что за подавление ее активности могут отвечать вирусы LINE-1, высказывалась еще в 1998 году,но тогда достаточных оснований для принятия этой версии не было.

Более того, новая модификация и вирусы LINE-1могут быть связаны с контролем над соотношением полов. В самой статье авторы не спекулируют на эту тему, но в пресс-релизе Университета Эндрю Сяо (Andrew Xiao) прямо говорят о том, что «соотношение полов у млекопитающих контролируется остатками древнего вируса». Опирается эта спекуляция на более раннюю работу. В ней удалось показать, что выключение гена Alkbh1,кодирующего фермент, который удаляет метилирование с некоторых нуклеотидов, снижает у мышей общееколичество потомства и нарушает равное соотношение полов — самцов становитсяв разы больше самок.

В новой работе йельских биологов удалось показать, что тот же фермент, Alkbh1, может снимать метилирование и с вновь открытого 6-метиладенина. Логика здесь следующая: для нормальногосоотношения полов необходим Alkbh1,снимающий (как выяснилось сейчас)6-метиладенин с ДНК. Значительнаячасть 6-метиладенина при этом расположена ввирусных элементах LINE-1 и подавляет ихактивность. Следовательно, для нормального распределения полов нужна активность остатков древних вирусов — вирусы в известном смысле контролируют пол млекопитающих.

Несмотря на спекулятивный характер гипотезы и ее отсутствие в тексте самой статьи, важность вирусов в эволюции млекопитающих давно известна. Классический пример по этой теме — это роль транспозонов вформировании плаценты, характерного эволюционного отличия млекопитающих.Роль транспозонов как драйверов эволюции также обсуждается для случая антропогенеза.

Автор: Александр Ершов