Ученые из Медицинской школы Йельского Университета обнаружили новый эпигенетический маркер в ДНК млекопитающих. Ранее считалось, что этот маркер, 6-метиладенин, встречается только у низших эукарот, а у млекопитающих непосредственно в ДНК встраивается только один маркер, — 5-метилцитозин. Более того, данные биологов указывают на то, что новый маркер играет важную роль в контроле над половыми хромосомами и может быть связан с правильным соотношением полов потомства. Работа опубликована в Nature, ей также посвящена редакционная статья журнала. Дополнительные подробности, не приведенные в статье, авторы изложили в пресс-релизе Университета.

Эпигенетическими маркерами называют химические метки,которые не меняют последовательность ДНК, но контролируют активность тех или иных ее фрагментов. С помощью эпигенетических маркеров клетка может подавить экспрессию генов, не нужных ей в данный момент, или, наоборот, стимулировать работу тех, которые необходимы.

У прокариот маркеры обычно представляют собой простую химическую модификацию ДНК-нуклеотидов — например, метилирование аденина. У ядерных организмов большая часть эпигенетической информации представлена модификацией не самой ДНК, а тех белков, на которые она намотана— гистонов (они формируют «молекулярные катушки»).

Метилирование самой ДНК встречается и у эукариот. У низших из них, например одноклеточных водорослей, встречается даже та самая прокариотическая модификация, 6-метиладенин. Недавно ее же удалось обнаружить у насекомых. Но до сих пор считалось,что у высших эукариот — по крайне мере у млекопитающих — единственной модификацией ДНК является модификация цитозина — 5-метилцитозин (вся остальная эпигенетика — это гистоны, малые РНК ит.д.). 

В новой работе ученым удалось доказать,что «чисто прокариотическая» модификация, 6-метиладенин, встречается даже у млекопитающих, где может играть особую роль. И, хотя чисто количественно это редкий случай (6–7 модификаций на миллиона денинов), функционально от таких модификаций может зависеть очень многое.

Установить присутствие 6-метиладенина удалось прямым методом — с помощью масс-спектрометрии ДНК, выделенной из эмбрионов мышей.Именно в эмбрионах, похоже, эта модификация имеет важное значение, хотя пока суверенность говорить об этом рано. Чтобы определить места модификации в геноме,ученым пришлось использовать довольно сложный одномолекулярный метод —наблюдать, как по единичной молекулеДНК движется единичная ДНК-полимераза. Этотметод позволяет одновременно определять наличие в ДНК меток разной природы по задержке движения полимеразы. Причем, в отличие от традиционных химических методов, одномолекулярная техника обладает большой процессивностью, тот есть работает на длинных кусках ДНК, а не на коротких ее фрагментах.

В результате ученые установили, что новая модификация особо часто встречается в области ДНК внутриклеточных вирусов-транспозонов класса LINE-1. Причем не всех подряд, а только тех, что появились в геноме человека очень поздно, менее полутора миллионов лет назад. Такиетранспозоны особенно часто встречаются на половой Х-хромосоме. Поскольку обнаруженное метилирование аденинов подавляет активность окружающих генов,то фактически это означает, что «молодые»вирусы LINE-1 отвечают (в некоторой степени)за подавление всей Х-хромосомы. Инактивация X-хромосомы совершенно необходимо для нормального развития самок млекопитающих. Гипотеза о том, что за подавление ее активности могут отвечать вирусы LINE-1, высказывалась еще в 1998 году,но тогда достаточных оснований для принятия этой версии не было.

Болеетого, новая модификация и вирусы LINE-1могут быть связаны с контролем надсоотношением полов. В самой статьеавторы не спекулируют на эту тему, но впресс-релизе Универстета Эндрю Сяо (Andrew Xiao) прямо говорято том, что «соотношение полов умлекопитающих контролируется остаткамидревнего вируса». Опирается эта спекуляцияна более раннюю работу. В ней удалосьпоказать, что выключение гена Alkbh1,кодирующего фермент, который удаляет метилирование с некоторых нуклеотидов, снижает у мышей общееколичество потомства и нарушает равноесоотношение полов — самцов становитсяв разы больше самок.

В новой работе йельских биологов удалось показать, что тот же фермент, Alkbh1, может снимать метилирование и с вновь открытого 6-метиладенина. Логика здесь следующая: для нормального соотношения полов необходим Alkbh1, снимающий (как выяснилось сейчас) 6-метиладенин с ДНК. Значительная часть 6-метиладенина при этом расположена в вирусных элементах LINE-1 и подавляет их активность. Следовательно, для нормального распределения полов нужна активность остатков древних вирусов — вирусы в известном смысле контролируют пол млекопитающих.

Несмотря на спекулятивный характер гипотезы и ее отсутствие в тексте самой статьи, важность вирусов в эволюции млекопитающих давно известна. Классический пример по этой теме — это роль транспозонов в формировании плаценты, характерного эволюционного отличия млекопитающих .Роль транспозонов как драйверов эволюции также обсуждается для случая антропогенеза.

Автор: Александр Ершов