Исследователям из Иллинойского университета удалось создать искуcственный метод транспорта железа в клетку. Соединение хинокитиол, выделенное из тайваньского кипариса, оказалось способным ускорять транспорт ионов железа при нарушении работы железо-транспортных белковых комплексов, не влияя на сами эти комплексы и на какие-либо другие белковые соединения. Исследование опубликовано в Science.

Железо поступает в клетку либо за счет активного транспорта, когда специальные белковые насосы закачивают ионы металла через мембрану, затрачивая на это определенную энергию, либо за счет пассивного транспорта, когда при достаточно высокой концентрации ионов снаружи от клетки из-за возникающего градиента оно начинает поступать внутрь. В случае, когда каналы, позволяющие железу поступать внутрь клетки, по какой-то причине не работают — например, соотвествующие гены несут вредную мутацию и белки каналов оказываются «сломанными» или вовсе отсутствуют — в клетке может возникать нехватка или, напротив, избыток железа. С подобными нарушениями связан целый ряд заболеваний, в том числе довольно распространенная среди людей железодефицитная анемия. Больные такой анемией страдают от нехватки гемоглобина в эритроцитах (гемоглобин — железосодержащий белок крови, ответственный за перенос кислорода и углекислого газа).

Комплекс Fe(Hino)₃. Anthony S. Grillo et al / Science, 2017

На первых этапах эксперимента ученые работали с дрожжами, у которых был удален железо-транспортный комплекс. Они добавляли к такой культуре разные небольшие молекулы, способные связывать железо, и смотрели, не приводит ли это к увеличению транспорта железа внутрь клетки. Наилучший результат, значительно выделяющийся на фоне остальных, показало соединение хинокитиол, выделенная из тайваньского кипариса (Chamaecyparis taiwanensis). Три молекулы хинокитиола окружают ион железа, после чего связываются жирорастворимыми наружными частями с клеточной мембраной и попадают внутрь клетки вместе со своей «ношей». При этом хинокитиол обладает достаточно высокой афинностью к железу и сначала с легкостью «отнимает» его у других веществ — например, у цитрата, с которым ионы железа часто бывают связаны.

Транспорт железа в клетку: сверху – норма, нарушение работы канала и результат работы хинокитиола; снизу – варианты нарушения работы железо-транспортных каналов. Anthony S. Grillo / Science, 2017

После этого ученые работали с мышами и крысами, испытывающими недостаток железа вследствие нарушения работы разных транспортных комплексов (DMT1 и ферропортина). Хинокитиол способствовал транспорту ионов железа как внутрь, так и наружу клетки. Ученым удалось добиться четырехкратного увеличения уровня его всасывания в кишечнике грызунов, и даже достигать нормального общего уровня содержания железа в их организме. Добавление хинокитиола в аквариум с рыбами данио, у которых была нарушена работа траспортного комплекса митоферрина, также приводило к положительному результату и восстанавливало нормальный синтез гемоглобина у этих животных.

Эмбрионы рыбы данио. У особей frs/frs нарушена работа траспортного комплекса митоферрина, поэтому гемоглобин (окрашен коричневым) у них синтезируется недостаточно. При добавлении в аквариум к таким эмбрионам хинокитиола синтез гемоглобина успешно восстанавливается (два правых изображения). Anthony S. Grillo / Science, 2017

Действие многих медикаментозных средств направлены на блокирование определенных белков, в случае же, когда белка нет или он работает плохо, задача существенно усложняется. Недавно мы рассказывали, как серповидноклеточную анемию удалось вылечить с помощью генной терапии. Разработки, касающиеся действия малых молекул, работающих независимо от больших белковых комплексов и не нарушающие при этом хода других клеточных процессов, могут стать важным шагом борьбы с железодефицитной анемией, муковисцидозом, гемохроматозом и другими заболеваниями, связанными с неправильным уровнем железа в организме.

Автор: Анна Казнадзей