*О синдроме «Анджелины Джоли», неудачном лечении рака яичников и новых возможностях терапии

Российские ученые объяснили возможные неудачи в лечении рака яичников. Исследователи из НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова (Санкт-Петербург) изучали особенности ответа на терапию наследственных карцином яичника. Они обнаружили, что еще до начала лечения в опухоли присутствуют единичные клетки, устойчивые к воздействию химиотерапии. В процессе терапии такие клетки полностью замещают всю опухолевую массу уже через несколько недель после начала лечения. Результаты исследования опубликованы в журнале Cancer Letters.

Наследственный рак — наиболее часто встречающаяся медико-генетическая патология. Как минимум у 1–2% людей в геноме встречается мутация, из-за которой практически неизбежно возникновение опухоли в том или ином органе. Пожалуй, самой известной разновидностью наследственного онкологического заболевания можно назвать синдром рака молочной железы и яичников («синдром Анжелины Джоли»), который вызывается мутацией в гене BRCA1.

«Дело в том, что у каждого из нас по два гена, и каждый представлен в двух копиях: один аллель наследуется от отца, другой – от матери. У Анжелины Джоли нашли ген, ответственный за наследственный рак: одна копия гена BRCA1 в ее геноме оказалась мутированной. Опухоль у таких носительниц мутаций возникает из-за того, что в одной из клеток молочных желез или яичника поражается оставшаяся копия гена», – комментирует ведущий автор статьи, заведующий отделом биологии опухолевого роста НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова, член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук, профессор Евгений Имянитов.

Мутация BRCA1 передается от родителей, поэтому в каждой клетке организма присутствует дефектный аллель этого гена. Тем не менее человек до определенного момента остается абсолютно здоровым, так как все необходимые функции выполняются вторым аллелем BRCA1. Рак развивается из-за того, что оставшаяся копия гена BRCA1 утрачивается – при этом возникает уникальная возможность избирательно поражать опухолевые клетки, так как они, в отличие от нормальных, не могут восстанавливать ДНК после различных повреждений. Именно на этом феномене основан выраженный эффект целого ряда лекарственных препаратов (цисплатин, митомицин, ингибиторы PARP и т.д.) – клетки, потерявшие функции гена BRCA1, становятся мишенью для химиотерапии.

Ученые из НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова совместно с коллегами из Университета Гродно (Беларусь) изучали изменения, возникающие в наследственных карциномах яичника в процессе лечения. Рак яичника, как правило, выявляется уже на поздних, неоперабельных стадиях. Лечение таких пациенток начинается с химиотерапии. Наследственные карциномы практически всегда значительно уменьшаются в объеме в ходе всего нескольких курсов терапии препаратами платины (стандартной терапии для лечения опухолей яичника). На следующем этапе лечения хирург во время операции полностью удаляет остаточные опухолевые массы. После операции пациентки еще раз проходят тот же курс химиотерапии, чтобы предотвратить рецидив. Но несмотря на столь эффективное и обоснованное лечение, практически у всех пациенток через один-три года после окончания лечения рак появляется снова.

«Мы показали, что в опухолях существуют единичные клетки, которые заведомо резистентны (устойчивы) к подобной терапии, то есть отличаются по своим биологическим свойствам от основной массы опухоли. Они всегда присутствуют в опухоли в небольшом количестве. Таким образом, получается, что в процессе стандартной терапии происходит бурный рост этих предсуществующих клеток», – говорит Евгений Имянитов.

Исследователи из Санкт-Петербурга сравнили статус гена BRCA1 в исходных опухолях и в материале, удаленном во время операции. Оказалось, что в течение всего нескольких недель предоперационной терапии опухоль кардинально меняет свои свойства: если исходная карцинома теряет второй аллель BRCA1, то в процессе лечения происходит полное замещение опухолевой массы клетками с сохранной функцией гена BRCA1. Эти клетки, в отличие от большинства клеток исходной опухоли, могут противостоять стандартному лечению. Ученые выяснили, что это происходит потому, что даже в хемонаивных опухолях, т.е. карциномах, которые пока не подвергались никакому лечению есть единичные BRCA1-профицитные клетки – те, у которых нормальный аллель BRCA1 не утрачен; поэтому эти клетки не только не гибнут от лекарственных препаратов, но, по-видимому, начинают быстро делиться. Поэтому ученые предположили, что рецидивов рака яичников не удается избежать из-за бурного роста резистентных клеток, существующих в опухоли еще до начала лечения.

Евгений Имянитов

Исследование ставит под сомнение сразу несколько устоявшихся представлений о раке. Во-первых, у носительниц мутаций в гене BRCA1 утрата оставшегося аллеля — это не первое событие в процессе превращения нормальной клетки в опухолевую. В пользу этого утверждения свидетельствует то, что единичные клетки с сохранной функцией гена BRCA1 присутствуют в опухолях яичника ещё до начала лечения. Во-вторых, нет смысла назначать после операции такие же схемы химиотерапии, которые применялись до операции, даже если у предоперационного лечения был эффект. В-третьих, полученные данные говорят о том, что чувствительные к терапии опухолевые клетки погибают практически моментально, в течение первых недель лечения; это наблюдение заставляет усомниться в целесообразности длительных курсов химиотерапии.

Евгений Имянитов обращает внимание на то, что многие предшествующие работы уже демонстрировали восстановление функции генов BRCA1 и BRCA2 в опухолевых клетках в процессе лечения; однако этот процесс подразумевал возникновение второй мутации в пораженной копии гена и требовал очень длительного воздействия химиотерапии на опухоль. Ученые из Санкт-Петербурга открыли альтернативный механизм достижения этого же эффекта; в данном случае речь идет не о модификации последовательности гена BRCA1 в ходе лечения, а об активном делении клеток с сохранившейся функцией гена BRCA1, которые присутствовали в опухоли ещё до назначения цитостатических препаратов.

Таким образом, ученые объяснили причину краткосрочности лечебного эффекта противоопухолевых препаратов в отношении наследственных раков присутствием в хемонаивных опухолях единичных клеток с сохранной функцией гена BRCA1.