С подачи «Известий» по СМИ разнеслась «сенсация» об испытанном в космосе «генно-инженерном препарате от всех видов и стадий злокачественных опухолей», который разработали российские ученые. В чем ошибки статьи, кто в них виноват, кто был автором оригинальной работы и ждет ли онкологию новый прорыв

Первоисточником стало интервью, которое дал «Известиям» Андрей Симбирцев, доктор медицинских наук и замдиректора Государственного научно-исследовательского института особо чистых препаратов Федерального медико-биологического агентства (ФМБА). В нем ученый рассказал о препарате под рабочим названием «Белок теплового шока». Препарат был назван по основному действующему веществу — молекуле, которая синтезируется любыми клетками организма человека в ответ на различные стрессорные воздействия. По уверениям Симбирцева, пациенты получат новое лекарство через 3–4 года.

Большое семейство белков теплового шока (БТШ, или по-английски heat shock proteins, HSP), активирующихся при стрессе клетки и помогающих справляться с «поломками» другим белкам (часто также помогающие правильно сворачиваться, то есть работающие шаперонами) известно не один десяток лет.

Однако универсального препарата от рака еще не нашли, более того, это попросту невозможно. Без ссылок на исследования и с фактическими ошибками (о них читайте ниже) эти сообщения создают впечатление, будто мы стоим на пороге рождения нового «фуфломицина», как давно уже окрестили активно продаваемые в нашей стране неработающие лекарства. Поскольку в случае с препаратом от рака эта перспектива звучит особенно угрожающе, Indicator.Ru обратился к специалистам по белкам теплового шока с одной стороны и специалистам-онкологам с другой, чтобы выяснить, о каком белке идет речь и насколько он эффективен на самом деле.

«В этой заметке такие вопиющие глупости написаны!»

У доктора биологических наук Олега Моренкова, заведующего лабораторией культур клеток и клеточной инженерии Института биофизики клетки РАН, статья в «Известиях» доверия не вызвала: «Неясен механизм действия препарата. Неясно, навешивается ли какой-то опухолеспецифический антиген на этот белок? Если нет, как обеспечивается защита? Какой именно БТШ (hsp70, hsc70, hsp90alpha, hsp90beta, hsp96 и т. д., подобных белков много)? Клонировать и наработать такой белок несложно (у меня в лаборатории, например, есть несколько клонированных человеческих БТШ, мы их тоже нарабатываем, очищаем и исследуем)».

Ученый объяснил корреспонденту Indicator.Ru, что БТШ могут активировать иммунитет в целом, но есть и два специфических подхода, при которых иммунные клетки начинают распознавать опухоль по ее «отпечаткам пальцев». Первый из них — это рекомбинантная технология, когда создают рекомбинантный белок (полученный при вставке чужеродной ДНК в бактерию).

В таком случае чаще всего речь идет о белке HSP70, к которому присоединяют «довесок», специфичный для данной опухоли. По этому «довеску», антигену, организм учится распознавать клетки опухоли, поскольку HSP70 «обеспечивает процессинг этого опухолеспецифического антигена в дендритных клетках по эндосомальному пути». Проще говоря, HSP70 обеспечивает сборку комплекса из антигенного пептида и антигена внутри специальных клеточных пузырьков, после которой особые дендритные клетки будут выставлять комплекс на своей поверхности, демонстрируя его клеткам-киллерам, которые учатся его узнавать и уничтожать.

Другой подход — аутологичные вакцины, то есть вакцины, составленные из клеток самого организма. «Из опухоли человека выделяют аутологичные БТШ (чаще всего hsp96), они несут опухолеспецифические пептиды. Этими комплексами иммунизируют больного, из которого выделили опухоли. Далее — активация опухолеспецифических Т-киллеров по тому же пути, как описано выше, — поясняет Олег Моренков. — Все эти подходы давно разработаны и запатентованы. Не знаю, что именно использовали авторы».

Большинство ученых попросту отказывались комментировать происходящее. «Не надо плодить проблему, — ответил корреспонденту Indicator.Ru исполнительный директор Фонда профилактики рака Илья Фоминцев. — Потому что чем дольше мы о таких исследованиях говорим, тем хуже. И неважно, что при этом мы говорим. Подобные статьи не стоят никакого внимания. Ни позитивного, ни негативного».

Стоит отметить, что давший интервью «Известиям» Андрей Симбирцев не отвечал на звонки, а ФМБА, требующее обязательной предварительной подачи заявления на интервью или комментарии и список вопросов, на момент публикации материала на письмо не отреагировало.

«В этой заметке такие вопиющие глупости написаны! — возмутился Ренат Гаязов, кандидат биологических наук, директор отдела по разработке терапевтических белков в R-Pharm Overseas (дочерняя компания Р-Фарм). — Белки теплового шока известны давно, и так же давно известно, что они не являются лекарствами от всех типов рака. Наоборот, если у мышей выключить гены, ответственные за синтез некоторых белков теплового шока, то они менее подвержены некоторым видам рака. Кроме этого, сейчас ясно, что какого-то универсального лекарства от рака, которое работает на всех стадиях, быть не может в принципе, поскольку рак для отдельной клетки — это не болезнь, а для целого организма — болезнь».

Ученый усомнился и в методах «проверки» препарата. «Совершенно непонятно, что именно проверяли в космосе. В невесомости действительно легче получить лучше очищенный препарат. Но проверяли-то его все равно на Земле, то есть бред уже в заголовке. И еще нелепость: «Мы выделили ген человеческой клетки». Вообще-то в клетке много генов».

Однако полет газетной утки (упоминавшей к тому же о своих приключениях в космосе) было уже не остановить.

«Тепловой удар» тележурналистов

«Российские ученые доказали, что так называемые белки теплового удара — универсальное средство от рака. То есть клетки, которые могут лечить любые опухоли. Таких белков мало в организме, но, если превратить их в лекарство, эта штука работает. Клетки растили полгода на орбите, на МКС получили некий кристалл для исследований, проверили на мышах, те вылечились», — бодрым речитативом сообщает телеведущая НТВ.

Из ее речи непонятно даже, о клетках или о белках идет речь, при чем здесь «некий кристалл», откуда его получают, не говоря уже о какой-то дополнительной смысловой нагрузке.

Рассказ о «сенсационном космическом белке» был подан под соусом «настоящей революции» и «наконец-то понятного каждому результата» капиталовложений в космические программы. Не отстал и телеканал «Россия 1», сообщивший вслед за «Известиями», что «испытания препарата проходили даже в космосе» (хотя на самом деле там только выращивали кристаллы). Однако по крайней мере на экране на заднем плане мелькнуло название белка — HSP70. Наименее безграмотный выпуск новостей из федеральных телеканалов был на «России К» (правда, длится он всего минуту).

Сладкая ложь о белках теплового шока или даже «удара», льющаяся с экранов и мониторов, вызвала шок и у самих специалистов по этим белкам. Александр Сапожников, доктор биологических наук, руководитель лаборатории клеточных взаимодействий в Институте биоорганической химии РАН, изучающий белки теплового шока, даже признался, что не без опасений выходил на улицу гулять с собакой: его преследовали не журналисты, а собственные соседи, взбудораженные радужными обещаниями СМИ.

Он рассказал корреспондентам Indicator.Ru, о каком белке речь идет на самом деле. Оказалось, изучением препарата на доклинической стадии занимался его друг и коллега из Института цитологии РАН, доктор биологических наук Борис Маргулис, которому и принадлежит идея использовать чистый белок HSP70 в терапии некоторых конкретных разновидностей рака.

Борис Маргулис со своей супругой и соавтором Ириной Гужовой, заведующей лабораторией защитных механизмов клетки Института цитологии РАН в Санкт-Петербурге, изначально были разработчиками этого препарата, хотя в данный момент отошли от исследования и изучают другие свойства HSP70. 13 марта они побывали с докладом в Москве, в Институте молекулярной биологии имени В.А. Энгельгардта РАН, и выступили с заявлением, опровергающим недостоверную информацию в СМИ.

«Новость вдохновляющая. Но, когда я поискала первоисточники, откуда ноги росли, оказалось, что вина не на представителях научного сообщества, а на журналистах, — заявила Ирина Гужова. — То, что звучало врезками голосом Андрея Симбирцева, на интервью с которым все это было построено, звучало разумно и отражало чистую правду. А правда заключается в том, что белок теплового шока существует в двух ипостасях: есть внутриклеточный белок, а есть также и внеклеточный HSP70. Его функции совсем другие, и он участвует в активации иммунной системы. И на этом пути еще много всего предстоит исследовать».

Четыре человека и двуличный белок

Тому мнению, что белок теплового шока массой 70 килодальтон существует и вне клетки, мы обязаны четырем людям. Открыл БТШ вне клеток Майкл Тайтелл (он нашел их в гигантских аксонах кальмара), а через три года этот эффект подтвердил Ларри Хайталлоу на фибробластах крысы. Потом в дело вступила Габи Мультхофф. Она показала, что БТШ в опухолевых клетках способен выходить на поверхность, и клетка как бы сигнализирует клеткам, так называемым натуральным киллерам: «Съешь меня». Потом подключился Прамод Шривастава — человек, который поставил все на коммерческие рельсы. Он создал вакцины на основе БТШ, которыми сейчас лечат от рака (преимущественно от рака почки).

О других результатах при методе, используемом Прамодом Шриваставой, сообщил Олег Моренков: «Нам не удалось получить защиту от мышиных опухолей (на двух моделях), используя подход аутологичных вакцин (использовали HSP70, HSP90 и HSP96)». Однако он предполагает, что его модели могли быть неудачными.

«Сейчас мы знаем много физических и химических стимулов, способных выгнать HSP70 из клетки, но самый лучший из этих «выгонятелей» или «выталкивателей» — это экзогенный (произведенный вне клетки) HSP70, — сообщила Ирина Гужова. — На основе всех этих данных последних 5 лет мы создали парадигму, которая заключается в том, что когда HSP70 (экзогенный) входит в опухолевую клетку, происходит некая цепь событий, которая приводит к тому, что эндогенный (произведенный внутри клетки) белок выходит на поверхность. Но это его не постоянное состояние, с поверхности он уходит в экзосомах (маленьких клеточных пузырьках, выделяемых наружу) и тоже влияет на иммунную систему.

Кроме того, этот белок может выходить и в свободном состоянии, но, по мнению Прамода Шриваставы, он выходит связанный с опухолевыми пептидами, которые он «шаперонил» в тот момент, когда случилось выталкивание. И среди этих пептидов могут оказаться те, которые характерны для данного типа опухоли и которые умеет узнавать иммунная система. Они поступают в антиген-презентующие клетки, которые показывают их клеткам-киллерам, и таким образом развивается линия специфического иммунитета. Тогда активируется программа уничтожения клеток опухоли: их убивают либо натуральные киллеры (NK-клетки), узнавая антигены, которые находятся на поверхности опухоли, либо Т-лимфоциты по специфическому механизму».

Александр Сапожников не согласен с таким теоретическим обоснованием механизма действия лекарства. По его словам, HSP70 может работать по другой схеме, которую только предстоит изучить, однако факт остается фактом — на клеточных культурах и ряде опухолей в двух линиях крыс, которым были привиты «человеческие» опухолевые клетки, белок действительно показывает активность.

По словам авторов работы, температура, при которой работают с HSP70 на культурах клеток, составляет 43°C, и она слишком высока для живых организмов, однако там, судя по всему, включаются иные механизмы, которые также только предстоит понять. Это касается и действия экзогенного неклеточного белка теплового шока внутри организма. «У каждого из нас в кровотоке присутствует достаточно высокий уровень HSP70 — до 900 нанограммов на миллилитр. Мы вводили его в животное и пытались смотреть, что с белком происходит дальше. В течение 40 минут мы видели следы HSP70 в крови, а потом он пропал. Есть мнение, что белок распадается, но мы так не думаем».

Впечатляющие результаты в ожидании проверки

Ирина Гужова рассказала и о дальнейших испытаниях препарата: «Мы испытывали этот механизм на мышиной меланоме B16, которая растет подкожно, и использовали в виде геля, наносимого на поверхность кожи. Результат получился впечатляющий: выживаемость мышей была гораздо выше, чем у контрольной группы, которую лечили гелем без действующего вещества или не лечили вообще. Разница была примерно в десять дней. Для мышей и данного типа опухоли это очень хорошая отсрочка. Подобные результаты были показаны и на крысиной глиоме C6 (это опухоль, которая растет непосредственно в мозге).

Животные, которых лечили однократной инъекцией в мозг, получали дополнительно десять дней жизни, а животные, которым вводили белок постоянно в течение трех дней с помощью помпы, эта продолжительность увеличивалась еще на десять дней, так как опухоль росла медленнее. Мы показали, что если обеднить популяцию Т-лимфоцитов от мыши, которая имела опухоль, и убрать уже «наученные» NK-клетки или CD8-положительные лимфоциты, то они не будут узнавать опухоль так хорошо. Можно сделать вывод, что основная функция HSP70 в этом процессе — активация специфического иммунитета».

Эти данные побудили ученых провести ограниченное исследование в рамках клиники имени Поленова (НИИ Нейрохирургии в Санкт-Петербурге). «В это время в нашем коллективе был нейрохирург Максим Шевцов, который одновременно с аспирантурой Бориса Александровича (Маргулиса, — прим. Indicator.Ru) проходил ординатуру в этом НИИ. Он убедил своего руководителя, профессора Хачатуряна, испытать этот препарат. По тогдашнему законодательству достаточно было решения ученого совета и информированного согласия пациентов, и нам было выделено 25 больных. У них у всех были различные опухоли мозга, и они все получали то, что им полагалось по страховке, но плюс после хирургического удаления опухоли Максим вводил в операционное ложе раствор HSP70.

Проблема в том, что опухоли мозга удалить полностью сложно. Всегда остаются маленькие кусочки, которые опасно удалять, потому что вместе с ними можно удалить личность, и эти кусочки дают рецидивы. Но результаты оказались совершенно потрясающими: после операции у больных увеличивалось количество клеток специфического иммунитета, понижалось количество проопухолевых («перешедших на сторону опухоли») Т-лимфоцитов и увеличивалось количество интерлейкина-10 (информационной молекулы иммунной системы).

Исследование было только пилотное, не рандомизированное, группы контроля тоже не было, и проводилось оно в 2011 году. В том же году был принят закон, согласно которому такие испытания запрещены, и их пришлось прекратить, едва начав. У нас осталось 12 прооперированных пациентов. Кто знаком с клинической частью исследований, тот имеет представление о том, насколько сложно отследить судьбы пациентов после того, как каждый из них покидает клинику. Поэтому мы знаем только о восьми, которые остались доступны для контакта, и все они живы до сих пор. На начало осени прошлого года они были вполне здоровы, и те, кто продолжал учиться, осенью пошли в школу, хотя средний прогноз продолжительности жизни с обнаруженной глиомой — 14 месяцев».

Сейчас, по словам докладчиков, доклинические испытания подходят к концу, и препарату необходима многоступенчатая проверка на пациентах, которая займет несколько лет (вот почему в статье «Известий» фигурировал такой неправдоподобно короткий срок до выхода препарата на рынок — 3–4 года).

Александр Сапожников также подчеркнул важность клинических испытаний: «Привитая мышам опухоль и человеческая — это небо и земля. Препарат может работать на этой опухоли, но быть неэффективным ни на обычной опухоли мыши, ни на человеческой. Успокойте своих коллег, лекарства от всех болезней сразу не бывает».

Так считают и сами исследователи. «На данных стадиях все работает (и очень хорошо), но, конечно же, это не то лекарство, которое поднимает Лазаря, — заявляет Ирина Гужова, — однако оно достаточно эффективно и достойно того, чтобы пройти клинические испытания. И мы надеемся, что это случится».

Просто космос

У читателя может возникнуть резонный вопрос: откуда вообще взялся космос? Ирина Гужова поясняет: «Дело в том, что испытания проходили на базе Института особо чистых препаратов, у сотрудников которого хороший опыт в регистрации патентов и написании бумаг, поэтому мы это дело отдали им. Одновременно они начали производство этого белка, а мы делали опыты на животных. Но в процессе к ним обратился представитель Роскосмоса и спросил, а нет ли у нас какого-то незакристаллизованного белка, чтобы закристаллизовать в космосе, на орбите. И им отдали HSP70, кристаллы пытались вырастить на орбите, но ничего не получилось».

Проблема оказалась в строении белка. Очень подвижная часть в структуре белка мешала кристаллизации, поэтому его стали пытаться закристаллизовать по кусочкам, связывать подвижную часть специальной молекулой, чтобы она его «держала». Пытаются до сих пор. «Отсюда выросла эта история про клетки, которые растут в космосе и лечат всех от рака», — комментирует Ирина Гужова.

Она также сообщила, что для испытаний в космосе и на мышах белок подвергли очень высокой степени очистки, до 99%, поэтому вероятность, что активирует иммунитет не он, а вещество из бактерий, которые его производят, невелика. Кроме того, исследователи сравнивали эффект введения компонентов клеточной стенки бактерий с эффектом от HSP70, и эти сравнения явно были в пользу последнего.

«Не говорили глупостей. И чего? – Ноль эмоций!»

Ирина сообщает, что побочных реакций в ходе испытаний ученые пока не обнаружили, но они могут быть отсроченными. «Я считаю, что исследователь в первую очередь должен на себе все попробовать сам, и прошла два курса шаперонотерапии. Никаких побочных эффектов не было, наоборот, казалось, что проходят мелкие болячки и крылья вырастают за спиной».

«С другой стороны, все, что было в СМИ, — настоящее безобразие, — отмечает исследователь. — Но, как говорится, не было бы счастья, да несчастье помогло: уже сейчас в Институт особо чистых препаратов поступают звонки с предложениями помочь с клиническими испытаниями. Мы выступали на конференциях и в разных более скромных СМИ, говорили о том же самом, но выверяли слова, не говорили глупостей. И чего? — Ноль эмоций! А тут пронеслась такая вот муть по экранам, и пожалуйста! Такое интересное общество, такая интересная страна».

В конце Ирина Гужова рассказала, что интервью, с которого все началось, Симбирцев дал вынужденно. Ученому надо было срочно выступить перед прессой из-за угрозы сокращения вследствие идущего слияния институтов. Сам не занимавшийся конкретно этим исследованием, он оказался не готов подробно и понятно рассказать газете о происходящем. «В этот раз все, что могло быть понято неправильно, было понято неправильно», — замечает Гужова.

В результате ситуация все больше становится похожа на небезызвестную басню, когда Роскосмос и госструктуры, раздающие гранты, рвутся в облака, ожидая немедленных результатов от фундаментальной науки, рак пятится назад, журналисты разливают структурированную воду… А российская наука в очередной раз оказывается в незавидном положении, вынужденная оправдываться за преступления, которых не совершала.