На риск вновь заболеть лихорадкой денге в тяжелой форме влияет количество антител в крови, причем эта зависимость не линейна. При определенной концентрации антитела против денге перестают защищать от вируса и увеличивают риск возникновения геморрагической формы лихорадки. Это установили ученые из США и Никарагуа, их работа опубликована в журнале Science.

Лихорадка денге — вирусное заболевание, распространное преимущественно в тропических регионах. Подхватить вирус денге можно неоднократно, и если в первый раз симптомы болезни напоминают симптомы гриппа, то при повторном заражении увеличивается вероятность возникновения острой формы денге (например, геморрагического синдрома), которая чревата летальным исходом. Острая форма возникает при многократном инфицировании разными штаммами вируса, которых сегодня насчитывают пять. Кроме этого, влияет возраст пациента, интервал между заражениями, характеристики антител, генетические особенности, но главной предпосылкой остается наличие первого инфицирования вирусом денге. 

После заражения организм вырабатывает антитела, и на данный момент существует теория (ADE), согласно которой антитела, способные нейтрализовать вирус денге при одних концентрациях, при других концентрациях могут усиливать болезнь. Исследования in vitro и на животных подтверждают эту теорию: ученые обнаружили определенную концентрацию антител, при которой репликация вируса в целевой клетке увеличивается, а у животных заболевание протекает в более тяжелых формах. Однако на людях эти наблюдения не были подтверждены. Тем не менее, существуют некоторые доказательства: например, в 2016 году ученые обнаружили, что у маленьких привитых детей риск госпитализации с денге был выше по сравнению с группой плацебо, при том что в целом у привитых детей в возрасте от двух до 16 лет риск госпитализации был ниже, чем в группе плацебо. В поисках новых доказательств команда ученых из США и Никарагуа изучила данные проведенного ранее когортного исследования. Ученые надеялись установить связь между изначальным содержанием антител против вируса денге (DENV-Abs) и возникновением тяжелой формы лихорадки денге, а точнее, подтвердить наличие таких концентраций, при которой риск возникновения острой формы заболевания будет высоким.

Наблюдения за детьми от двух до 14 лет велись с 2004 по 2016 год, ученые отобрали тех, у которых измеряли уровень DENV-Ab. В результате в анализ вошли данные более шести с половиной тысяч детей, на каждого из которых в среднем приходилось по шесть образцов (всего 41 тысяча образцов). Все анализы брали у здоровых детей и детей, которые шли на поправку после заболевания лихорадкой. 

У детей, которые никогда не болели денге, отсутствовали соответствующие антитела, у остальных концентрация антител широко варьировалась. Наличие антител свидетельствовало о том, что ребенок уже был так или иначе инфицирован, но в работе не упоминается, прививали ли детей или нет. Анализ заключался в расчете показателя отношения рисков возникновения тяжелых форм лихорадки денге для детей с разной концентрацией антител (она отражалась показателем титра антител), также риски посчитали для всех случаев денге. Эти группы сравнивали с контрольной группой детей, которые еще не были инфицированы. Ученые делали поправки на пол, сезон, возраст, число предыдущих инфицирований. Острые формы болезни диагностировали в соответствии с существующими классификациями.

Лонгитюдный анализ рисков возникновения острых форм лихорадки денге а также рисков возникновения лихорадки в любой форме (графики G и H), в соответствии с содержанием у пациента антител против вируса денге. На графиках ассчитаны отношения рисков (графики A, C, E, G) и накопленные за 12 лет наблюдения риски (графики B, D, F, H). Цветами обозначены титры антител (обратный показатель их концентрации, черным цветом отмечена наибольшая концентрация антител). Риски рассчитаны для случаев геморрагического и шокового синдромов (A, B), тяжелой формы денге и наличия опасных симптомов (C, D), для случаев госпитализации (E, F), и всех случаев денге вместе взятых (G, H). Leah Katzelnick et al., Science, 2017

 Отношения рисков возникновения геморрагической лихорадки (шокового синдрома) оказались похожими у детей без антител и у детей с высоким (>1:1280) содержанием антител. Когда титр антител попадал в диапазон от 1:21 до 1:80 отношение рисков было самым высоким. 

В этой группе за 12 лет наблюдений кумулятивное отношение рисков составило 11,4 процента, то есть почти вдвое выше, чем для уже переболевших детей с низким числом антител (кумулятивное отношение рисков у последних составило 6,6 процента). Когда ученые перепроверили результаты для другой классификации острых форм заболевания (к острой форме заболеваний добавили наличие опасных симптомов), они вновь обнаружили концентрацию, которая увеличивала риски: для титров 1:21 – 1:80 риски возникновения этих форм болезни оказались наиболее высокими (отношение рисков составило 1,75). Для группы с высоким содержанием антител вероятность заболеть была ниже, чем у группы без антител. Тогда исследователи изучили все случаи госпитализации с денге, и вновь отношение рисков было самым высоким у все той же группы (p < 0,05). Но когда ученые сравнивали случаи возникновения денге вообще, разницы между детьми, чьи титры антител находились в диапазоне от 1:21 до 1:80 и детьми, у которых антител не было, они не обнаружили. Защитный эффект антител проявился лишь среди детей с высокими титрами антител (1:80–1:320 и выше).

Ученые отмечают, что связь титра антител оказалась наиболее сильной со случаями геморрагической формы болезни. Распределение рисков для таких случаев напоминало распределение, полученное в исследованиях in vitro. Однако по мере расширения критерия тяжести болезни эта связь становилась слабее, поскольку негеморрагическими формами управляют иные механизмы. Лучшую защиту от симптоматических форм лихорадки денге обеспечивают высокие уровни концентрации антител (при титрах DENV-Ab 1:80–1:320 и выше). Авторы отмечают важность полученных ими результатов для производителей вакцин, ведь если в результате вакцинации концентрация антител окажется близкой к тем, которые лишь усиливают болезнь, вакцина может не только не помочь, но и серьезно навредить людям. Однако целью данной работы не был поиск более безопасных концентраций, и этими вопросами следует заняться отдельно в следующих исследованиях.

О рекомендациях Всемирной организации здравоохранения по приминению вакцин против денге можно почитать на сайте ВОЗ. Для другой опасной лихорадки, лихорадки Эбола, ученые еще в прошлом году разработали вакцину, которая показала стопроцентную эффективность. Также специалисты продолжают исследовать эффективность прививки от гриппа, и обнаружили, что на нее влияет временя суток, наличие ожирения, и даже настроение пациента.

Автор: Анна Зинина