Белок вируса лихорадки денге нарушает сахарные структуры в выстилке кровеносных сосудов, и именно это является причиной их «протечек», ведущих в некоторых случаях к смертельным исходам, выяснили биологи из университета Беркли. Вторым потенциальным механизмом разрушения сосудов считалась стимуляция выработки в клетках воспалительных цитокинов, но ученые опровергли эту теорию в исследовании, опубликованном в PLOS Pathogens.

Лихорадка денге — острое вирусное заболевание. Оно протекает 3–15 дней, сопровождается лихорадкой, интоксикацией, миалгией, артралгией, сыпью и увеличением лимфатических узлов. Встречается преимущественно в странах Южной и Юго-Восточной Азии, Африки, Океании и Карибского бассейна. Ежегодная заболеваемость составляет около 50 миллионов человек. Вирусы-возбудители лихорадки денге относятся к арбовирусам, источником инфекции являются люди, обезьяны и летучие мыши. Передачу инфекции осуществляют комары рода Aedes.

Изображение вируса лихорадки денге в кровеносном сосуде. Sanofi Pasteur / flickr

Было известно, что вирусный белок NS1, который производят клетки зараженного организма, может нарушать структуру кровеносных сосудов, что приводит к серьезным последствиям для пациента. Механизм действия белка, однако, был долгое время неясен. В предыдущих исследованиях ученые показали, что NS1 способен разрушать гликокаликс-подобную структуру эндотелия в сосудах (она играет там играет роль каркаса), нарушая таким образом их барьерную функцию. Это, в свою очередь, вызывает появление в них «протечек» и может приводить к смертельному исходу.

Разрушение кровеносных сосудов в ушах мыши. Dustin R. Glasner et al / PLOS Pathogens, 2017

Согласно предыдущему исследованию, этот белок может также стимулировать синтез воспалительных цитокинов в клетке через активацию рецептора TLR4 в клетках крови (лимфоцитах и моноцитах). Предполагалось что это, в свою очередь, также может увеличивать скорость вышеописанных протечек.

Чтобы понять, какой вклад вносит каждый из этих механизмов в разрушение сосудов, ученые провели серию экспериментов. В частности, они работали с культурой клеток, полученных из эндотелия кожных сосудов, и обрабатывали их белком NS1. Повышения синтеза воспалительных цитокинов в клетках эндотелия после этого не наблюдалось. В другом эксперименте они наряду с обработкой NS1 блокировали активность воспалительных цитокинов, и не наблюдали уменьшения скорости разрушения клеточных слоев культуры.

Наконец, в эксперименте in vivo они показали, что при введении NS1 у линии мышей с ингибированной активностью цитокинов (у них удалили рецепторы TLR4– и TNF-α) не наблюдается снижения эффективности разрушения эндотелия сосудов по сравнению с обычными мышами.

Таким образом, выяснилось, что воспалительные цитокины не вносят вклад в разрушение эндотелия при заражением вирусом лихорадки денге. Именно разрушение гликокаликса в эндотелии ведет к повреждению сосудов. Ученые провели следующий эксперимент, показавший, что ингибирование молекул, вовлеченных в этот процесс, предотвращает такие «протечки». Они полагают, что именно такую стратегию надо взять за основу при разработке новых лекарственных средств.

А о родственном заболевании, переносимом комарами — лихорадке Зика, долгое время считавшейся безопасной, вы можете прочитать в нашем материале.

Автор: Анна Казнадзей