Американские исследователи объяснили механизм формирования гормональной резистентности при ожирении, которая ведет к дальнейшему перееданию и накоплению жировой ткани. Как предположили авторы статьи в Science Translational Medicine, причиной потери клетками чувствительности к гормону лептину в конечном счете может быть локальное воспаление в мозге.

Количество энергетических резервов в организме млекопитающих в норме регулируется по принципу обратной связи. Клетки жировой ткани при наполнении выделяют пептидный гормон лептин, который отправляется в мозг и с участием нескольких посредников подавляет центр голода в гипоталамусе, таким образом снижая аппетит. Для этого на клетках нервной ткани есть специальные рецепторы лептина — белки, с которыми он связывается.

У людей с ожирением часто наблюдается резистентность к лептину — несмотря на его высокие концентрации в крови, нейроны на гормон не реагируют. Исследователи из Калифорнийского университета в Сан-Диего на мышиной модели впервые обнаружили молекулярный механизм, по которому происходит формирование резистентности. Оказалось, что на высококалорийной диете с высоким содержанием жира у животных в гипоталамусе активируется протеаза (фермент, расщепляющий белки) Mmp-2, которая срезает рецепторы лептина с поверхности нейронов и астроцитов, таким образом делая клетки нечувствительными к гормону. ГМ-мыши с делецией обоих копий гена, кодирующего Mmp-2, на высококалорийной диете набирали вес медленнее, и к концу эксперимента весили меньше, чем мыши дикого типа.

Динамика набора веса мышами дикого типа (WT) и мутантными по MMP2 (mmp2-/-) на высококалорийной диете (HFD). Справа график, отражающий вес мышей, которым искусственно снизили экспрессию mmp2 в гипоталамусе (черный столбик) по сравнению с мышами дикого типа на высококалорийной диете

Rafi Mazor et al / Science Translational Medicine 2018

Ученые предположили, что активность протеазы можно направленно снизить и таким образом восстановить чувствительность животных к лептину. Чтобы это проверить, в гипоталамус мышей при помощи вирусного вектора доставили короткие молекулы РНК, подавляющие экспрессию гена MMP2. Через 12 недель высококалорийной диеты оказалось, что мыши с выключенным геном действительно более худые, чем контрольные животные. При этом концентрация лептина в крови у них снизилась.

Авторы работы предположили, что повышенная концентрация лептина вследствие первичного накопления жировой ткани становится причиной активации протеазы по механизму, ассоциированному с воспалением. Таким образом, применительно к людям, хорошей стратегией для предотвращения развития резистентности к лептину и сопутствующего переедания стала бы разработка препаратов, снижающих системное воспаление в целом и воспаление в гипоталамусе в частности, резюмируют ученые.

Ранее формирование резистентности к лептину также связали с избыточным потреблением соли. Мыши, которых дополнительно поили солевым раствором, синтезировали больше фруктозы в печени, в результате чего у них развивалась нечувствительность к лептину, инсулину и метаболический синдром.

Автор: Дарья Спасская