Команда британских геронтологов из университетов Кембриджа, Бирмингема, Эдинбурга и Ньюкасла провела исследование, по результатам которого была составлена панель биомаркеров здорового старения.

Выразим со своей стороны несогласие с термином «здоровое старение», так как это оксюморон, старение – это потеря здоровья, нездоровое явление само по себе. Но тем не менее термин такой существует и мы рассмотрим и этот подход, опираясь на мнение авторов статьи. Исследования по здоровому старению включают в себя:

• Биологические процессы, способствующие старению;
• Социально-экономические и экологические воздействия на всю жизнь, которые модулируют старение и риск возрастной нестабильности, инвалидности и болезней;
• Различные вмешательств, которые могут влиять на траекторию старения.

Такие исследования нуждаются в маркерах биологического старения на индивидуальном уровне, которые в дополнение к хронологическому возрасту могут характеризовать и количественно определять важные функции, снижающиеся быстрее или медленнее, при индивидуальном старении человека. Биомаркеры здорового старения могут быть полезны в качестве точек отсчёта. Особенно в различных испытаниях, связанных с терапией и профилактикой возрастных болезней, которые выиграют от надежных, легко измеряемых показателей здорового старения. Тем не менее, для оценки здорового старения нет критерия для оценки, и это создает трудности при проведении и сравнении исследований по проблемам старения.

За последние 50 лет было несколько попыток разработать маркеры старения, но сложность фенотипа старения ставит на этом пути практические трудности. Несмотря на все усилия, пока нет общепринятого определения биомаркеров старения и критериев их отбора, что привело к отсутствию надежных, проверенных инструментов для оценки здорового старения. Американская федерация исследований старения (AFAR) предложила такие критерии для биомаркеров старения:

• Они должны прогнозировать скорость старения (т.е. точно определять, где человек находится в своей общей продолжительности жизни, и это должен быть более точный прогноз продолжительности жизни, чем хронологический возраст);
• Они должны контролировать основной процесс, который лежит в основе процесса старения, а не последствия болезни;
• Они должны давать возможность проходить повторное тестирование без ущерба для человека (например, анализ крови или метод визуализации);
• Это должно быть что-то, что работает на людях и на лабораторных животных, таких, как мыши (чтобы их можно было проверить у лабораторных животных, прежде чем они были проверены на людях)».

Исходя из этих требований, найти биомаркеры, отвечающие всем вышеперечисленным критериям AFAR, будет нелегко. Несмотря на это, в последние несколько десятилетий появилось ряд кандидатов в биомаркеры старения.

Старение влияет на все клетки, органы и ткани, а в большинстве систем организма характеризуется постепенной потерей функции. Обширные функциональные потери оказывают глубокие последствия, влияющие на человека, членов его семьи и опекунов. Всё это имеет самые широкие последствия для всего общества. Поэтому имеется насущная необходимость идентифицировать группу объективных биомаркеров здорового старения у людей.

Где здоровое старение определяется как поддержание функций организма в течение максимального периода времени. Такие биомаркеры должны характеризовать и количественно определять важные функции, которые ухудшаются во время старения, и для которых имеются надежные, легко применяемые инструменты для их оценки.

Для поиска таких биомаркеров британские исследователи сосредоточились на нескольких областях:

• физической способности, познании,
• функции опорно-двигательного аппарата,
• физиологической,
• эндокринной,
• иммунной и сенсорных функциях.

Не были рассмотрены такие важные субъективные особенности феномена здорового старения, как психологическое и социальное благополучие. Предлагаемая группа маркеров была выбрана из тех, которые лучше всего идентифицированы и для которых имеются убедительные доказательства, подтверждающие сильные ассоциации с фенотипами старения. Которые, вероятно, будут экономически эффективными и практичными для использования в более масштабных исследованиях.

В большинстве литературы основное внимание уделяется заболеваемости и смертности в виде фенотипов или конечных точек старения. И нет независимого, связанного с критериями, эталонного показателя здорового старения, на основе которого могут быть оценены существующие или новые биомаркеры.

Исходя из этого и в соответствии с текущими усилиями по стандартизации определений и ролей биомаркеров, предлагаемая группа биомаркеров включает набор пунктов, касающихся важных функций, влияющих на процесс старения.

В своей работе исследователи поставили себе задачу выявить объективно оцененные биомаркеры, которые обычно используются в популяционных исследованиях и применимы в различных условиях (то есть не ограничиваются использованием в лабораторных условиях / клиниках). Которые позволяют определять здоровое и нездоровое старение у пожилых людей, изменяясь у индивидуумов с течением времени.

Исследовательская база в некоторых областях, например, в определении возрастной иммунной функции, оказалась менее развитой, чем в других, например, в отношении физических возможностей. Также исследователи вместе с основной группой биомаркеров выделила несколько перспективных биомаркеров, для которых нет пока достаточных доказательств и нужны дополнительные исследования.

Рис.1 Предлагаемая группа биомаркеров здорового старения.

1. Зеленым цветом – биомаркеры физиологической функции.

а) сердечно-сосудистые (липиды крови, артериальное давление) б) функции лёгких (объем форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) в) метаболизм глюкозы (гликированный гемоглобин, глюкоза натощак) г) состав тела (плотность костной ткани, масса мышц).

2. Фиолетовым цветом – биомаркеры эндокринной функции.

а) Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось (DHEAS, кортизол). б) половые гормоны (тестостерон, эстроген) в) гормоны роста (гормон роста, IGF-1).

3. Сине-зелёным цветом – биомаркеры физической способности

а) прочность (сила сжатия кисти) б) баланс (постоянный баланс) в) лвкость (тест Purgee Pegboard ) г) локомоторная функция (скорость походки, тест Timed Up and Go, поднятие со стула)

4. Серым цветом – биомаркеры конгитивной функции.

а) память (тест Rey Auditory Verbal Learning) б) скорость обработки (цифровое кодирование символов) в) исполнительные функции (скорость речи).

5. Красным цветом – биомаркеры иммунной функции.

а) факторы воспаления (IL-6, TNF-α)

Биомаркеры физической работоспособности

Показатели физической способности, то есть способности человека выполнять физические задачи повседневного быта, являются полезными маркерами современного и будущего здоровья. Руководствуясь полученными результатами по итогам исследования HALCyon и инструментарием NIH, исследователи выбрали четыре пункта для измерений: локомоторная функция; сила сжатия кисти; баланс; ловкость.

Физическая способность постепенно снижается в более позднем возрасте. Плохие показатели в тестах на силу сжатия кисти, скорость ходьбы, время подъема со стула (пациента просят встать со стула 5 раз подряд с руками, сложенными на груди, колени должны быть полностью разогнуты при каждом подъеме, тест дает информацию о силе и скорости работы мышц нижних конечностей) и постоянный баланс связаны с более высокой смертностью.

Кроме того, более низкие уровни физической работоспособности связаны с более высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний, деменцией и трудностями, связанными с повседневной деятельностью.

Примечание. Степень целесообразности использования и прогнозирование результатов: +++ сильная; ++ умеренная, + низкая.

Биомаркеры физиологической функции

Сложные молекулярные изменения, влияющие на структуру и функцию большинства клеток, тканей и систем организма, являются отличительной чертой старения. А изменения их функции могут быть обнаружены уже после 30 лет жизни. Здесь исследователи сконцентрировались на биомаркерах функции легких, состава тела (в том числе костной массы и скелетных мышц), сердечно — сосудистой системы и метаболизма глюкозы.

С возрастом, после 25 лет объем принудительного выдоха снижается примерно на 32 мл в год у мужчин и 25 мл в год у женщин. И чем ниже этот показатель, тем хуже весь функциональный статус организма. Показатель объёма принудительного выдоха имеет обратную связь со смертностью – чем меньше этот показатель, тем выше смертность.

Костная масса также уменьшается с возрастом, а масса или плотность костной ткани предсказывает риск будущих переломов и смертности. Большие показатели окружности талии, индекса массы тела и увеличение веса в среднем возрасте связаны с более высокой смертностью и более низкой выживаемостью. Кроме того, уменьшение массы скелетных мышц связано с повышенной вероятностью функциональных нарушений и инвалидности.

Артериальное давление и липиды крови в настоящее время являются самыми сильными предикторами заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний.

Увеличение артериального давления связано с повышенным риском смертности, а повышение давления в среднем возрасте – со снижением когнитивных функций в более позднем периоде жизни.

Также старение связано с нарушением гомеостаза глюкозы. Повышенный уровень глюкозы в крови натощак и гликированный гемоглобин (HbA1C) связаны с возрастом, сердечно-сосудистыми заболеваниями и смертностью, а также с когнитивными нарушениями и деменцией у пациентов, не страдающих диабетом.

Биомаркеры когнитивной функции

Когнитивный спад может ограничивать независимость и предупреждать о надвигающемся слабоумии. Данные свидетельствуют о том, что начало когнитивного снижения обнаруживается относительно рано в зрелом возрасте, примерно в 45 лет или даже раньше в некоторых функциях.

Исследователи сосредоточились на когнитивных позициях, которые были широко оценены в исследованиях старения человека и использовались в наборе инструментов Национального института здоровья (NIH). Были идентифицированы девять доменов вместе с тестами, которые обычно используются для их оценки.

На основании имеющихся данных, три области – исполнительные функции, скорость обработки и эпизодическая память – это возможный минимальный набор областей, подлежащий оценке в исследованиях старения. Также полезными дополнениями станут специальные тесты кристаллизованной когнитивной способности и невербальные рассуждения.

Исполнительная функция заметно влияет на старение, демонстрируя перевернутую U-образную форму на протяжении всей жизни. Скорость обработки снижается постепенно с возрастом и связана с большим риском смертности, сердечно-сосудистыми и респираторными заболеваниями. Кроме того, эпизодическая память чувствительна к старению головного мозга и снижается у людей с умеренными когнитивными нарушениями и нейродегенеративными заболеваниями.

Биомаркеры эндокринной функции

Возрастные изменения в эндокринной системе, особенно половых гормонах, хорошо известны и установили причинно-следственные связи со здоровьем.

Здесь исследователи сосредоточились на половых гормонах, гормоне роста, IGF-1, мелатонине, адипокинах (гормонах жировой ткани) и гормонах щитовидной железы. Более ранние доказательства из продольных исследований показывают, что тестостерон, эстроген, DHEAS (дегидроэпиандростерон-сульфат), гормон роста и IGF-1 связаны с риском преждевременной смертности и физической немощи.

Для некоторых биомаркеров связь со старением представляется нелинейной, например, как высокий, так и низкий уровень IGF-1 связаны с большей смертностью. DHEAS снижается с возрастом, начиная с третьего десятилетия жизни, а низкий уровень DHEAS связан с увеличением смертности у пожилых пациентов и старческой астенией

Тестостерон и эстроген связаны физической слабостью и здоровьем костей. Кортизол связан с возрастными болезнями и инвалидностью, а аномальные схемы секреции кортизола связаны с увеличением артериального давления, нарушением метаболизма глюкозы и увеличением числа случаев заболеваний сердечно-сосудистой системы и диабета типа 2 у мужчин.

Вместе с этим авторы отмечают, что необходимы дополнительные доказательства для лучшего понимания взаимосвязи отношений между кортизолом и DHEAS, между DHEAS и адипокинами (адипонектином, лептином, грелином), соматостатином и старением, хрупкостью и смертностью.

Биомаркеры иммунной функции

Несмотря на то, что область иммунологии хорошо развита, исследование возрастного снижения иммунитета, называемого иммуногенностью, началось гораздо позднее. Здесь авторы сосредоточились на возрастной иммунной функции и воспалительных факторах.

Продольные исследования, сравнивающие иммунные клетки и их функции со смертностью, или с возрастными функциями, такими как показатели инфицирования или ответы на вакцинацию, на сегодняшний день недостаточны.

В качестве основы для описания профиля иммунного риска (IRP) были использованы исследования по анализу иммунных маркеров (фенотип Т-клеток, серостат цитомегаловируса и провоспалительный цитокиновый статус) и их связи с последующей смертностью у людей, старше 60 лет.

Слабым местом IRP является то, что оно не учитывает врожденные иммунные факторы, такие как функция клеток естественных киллеров (NK-клеток), которая связана с уровнями инфицирования и смертностью. Наиболее изученным аспектом иммуногенности является возрастное увеличение системных воспалительных цитокинов и воспаление. Более высокие концентрации в плазме IL-6 и TNF-α связаны с более низкой прочностью захвата и скоростью ходьбы у пожилых людей. Столетние долгожители показывают меньше признаков старения иммунной системы, хотя и у них наблюдается некоторое воспаление.

Вместе с этим отмечается, что продольные исследования должны исследовать взаимосвязь между числом и функцией Т-клеток, нейтрофилов, NK-клеток, В-клеток и смертности, риска возрастных заболеваний и благополучия в более позднем периоде жизни.

Учитывая переход от производства лимфоидных клеток к миелоидным клеткам с возрастом, соотношение лимфоцитов / гранулоцитов является потенциально полезным биомаркером здорового старения. IRP нуждается в проверке у молодых людей и должен быть расширен, чтобы включать показатели иммунной функции, такие, как инфекционные заболевания или ответ на вакцинацию.

Длина теломер в лейкоцитах, включая лимфоциты и моноциты, привлекла повышенное внимание. Несмотря на свою связь со старением в нескольких исследованиях, вполне вероятно, что укороченные теломеры также являются маркером частоты инфицирования, так что длина теломер лейкоцитов не может быть надежным показателем биологического старения.

Дальнейшие исследования длины теломер и старения должны включать исследование воздействия инфекций и серопозитивности цитомегаловируса как возможных факторов. К примеру, в исследовании Newcastle 85+ длина теломер была неинформативной относительно состояния здоровья.

Примечание: +++++ очень сильный; ++++ сильный, +++ умеренный, ++ низкий, + очень низкий или нет;

Сенсорные функции как потенциальные биомаркеры старения

Сенсорные функции имеют решающее значение для нормальных уровней независимости, для взаимодействия с другими людьми и для облегчения жизненного быта. Потеря этих функций более распространена у пожилых людей, а потери слуха и зрения являются наиболее заметными.

Распространенность нарушений зрения возрастает с возрастом и может уменьшить способность предпринимать ежедневные действия, такие как чтение, и ограничить мобильность и социальные взаимодействия. Острота зрения снижается с возрастом, чаще встречается у мужчин и предлагается как показатель целостности мозга у пожилых людей.

Дисфункция обоняния является одним из ранних «доклинических» признаков нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера и Паркинсона, и связана со смертностью, как показал проект National Social Life, Health and Aging Project. Инструментарий NIH включает в себя измерения слуха, зрения, обоняния, вкусовых качеств, вестибулярной функции и боли. Большинство из этих функций, за исключением боли, уменьшаются на протяжении всей жизни, и сенсорные изменения могут перекрываться с изменениями в когнитивных и моторных функциях. Тем не менее, прогнозируемая ценность измерений сенсорной функции для связанных с возрастом результатов в отношении здоровья остается неопределенной, как и возможность модулировать связанные с возрастом изменения сенсорной функции посредством образа жизни или других вмешательств. Понадобятся дополнительные доказательства, прежде чем сенсорные измерения могут быть с уверенностью рекомендованы в качестве надежных маркеров здорового старения.

Предлагаемая группа включает биомаркеры, такие, как артериальное давление, уровень глюкозы натощак и HbA1C, минеральную плотность костей и липиды крови, каждый из которых считается связанным с заболеванием. И поэтому они не совсем соответствуют второму пункту критериев определения AFAR.

Однако эти биомаркеры, по-видимому, предсказывают биологический возраст и скорость старения у более молодых здоровых субъектов. В этих слоях населения изменения в биомаркерах, по-видимому, отражают тонкие изменения в процессах, связанных со старением (вероятно, обусловленные различиями в скорости накопления молекулярных повреждений), а не откровенной болезнью.

Сегодня существует научный интерес к ряду «новых» биомаркеров старения, некоторые из которых изучаются в исследовательских инициативах, таких как консорциум MARK-AGE в Европе. Исследователи предполагают, что комбинации некоторых из этих биомаркеров, по-видимому, предсказывают биологический возраст и старение среди молодых людей, а также старческую астению (frailty). И дальнейшие исследования в этой области должны помочь определить, какие биомаркеры могут быть объединены для получения общего «показателя старения» и обстоятельств, при которых такой показатель имеет практическую пользу.

Еще одним общим ограничением этого исследования, по мнению авторов, является неопределенность в отношении достоверности у очень старых людей предполагаемых биомаркеров здорового старения, которые кажутся надежными у более молодых людей.

Действительно, в некоторых случаях может наблюдаться обратный эффект. Как например, в случае с высоким артериальным давлением, которое у очень старых людей может выполнять защитную функцию. Исследователи постарались сосредоточиться на биологически понятных объективных параметрах, которые можно было бы использовать в глобальном масштабе в более широком спектре различных видов исследований.

Данное исселедование было проведено по заказу Совета медицинских исследований (MRC), Великобритания, для устранения пробела, связанного с биомаркерами здорового старения.

Источник

Jose Lara, Rachel Cooper, Jack Nissan, Annie T Ginty, Kay-Tee Khaw, Ian J Deary, Janet M Lord, Diana Kuh, and John C Mathers. A proposed panel of biomarkers of healthy ageing. BMC Med. 2015; 13: 222.