Уникальный нейрологической «функциональный отпечаток» позволяет учёным изучать влияние на структуру связей мозга генетики, окружающей среды и старения

Микаэла Кордова, научный сотрудник и менеджер лаборатории в Орегонском институте здравоохранения и науки, начинает с деметаллизации: снимает кольца, часы, убирает гаджеты и другие источники металла, проверяет карманы на предмет забытых объектов, которые, как она говорит, могут «залететь внутрь». Затем она заходит в комнату со сканером, поднимает и опускает ложе, машет наголовником с датчиками примерно в сторону просмотрового окна и камеры iPad, позволяющей провести эту виртуальную экскурсию (я наблюдаю за происходящим с расстояния в тысячи километров, находясь в Массачусетсе). Её голос немного искажается микрофоном, встроенным в МРТ-сканер, который с моей, немного размытой точки зрения, выглядит не как труба индустриального вида, а больше как зверь со светящейся синей пастью. Не могу отделаться от мысли, что это страшноватое описание может откликаться в сердцах её типичных клиентов.

Кордова работает с детьми, успокаивая их страхи, помогая им попасть в сканер и выйти из него, задабривая их добрым словом, мультиками студии Pixar и обещаниями вкусняшек с целью минимизировать их ёрзанье. Эти детишки участвуют в исследовании, направленном на разметку нервных связей мозга.

Совокупность физических связей между участками мозга известна как «коннектом», и является тем, что с когнитивной точки зрения отличает людей от других видов. Но кроме этого, эти связи отличают нас друг от друга. Сейчас учёные комбинируют нейровизуализацию и машинное обучение, чтобы понять, чем похожи и чем отличаются структура и работа мозга отдельных личностей, и научиться предсказывать изменения конкретного мозга со временем под воздействием генетики и окружающей среды.

Лаборатория, где работает Кордова, под руководством адъюнкт-профессора Дамьен Фэйр занимается функциональным коннектомом – картой участков мозга, занимающихся координацией определённых задач и влияющих на поведение. Фэйр придумал название отличительных нейронных связей личности: функциональный отпечаток. Так же как отпечатки пальцев, функциональные отпечатки у каждого свои, и могут служить уникальным идентификатором.

«Я могу взять отпечаток у моей пятилетней дочки, и узнать, что отпечаток принадлежит ей, даже когда ей будет уже 25 лет», — сказал Фэйр. И хотя её палец может вырасти, каким-то образом измениться с возрастом и полученным опытом, «основные его признаки никуда не денутся». Точно так же работа лаборатории Фэйра говорит о том, что суть функционального коннектома человека можно использовать как идентификатор, и что нормальные изменения мозга в течение жизни в принципе можно предсказать.

Определение, отслеживание и моделирование функционального коннектома может раскрыть, как именно устройство мозга влияет на поведение человека, и, в некоторых случаях, приводит к появлению определённых нейропсихиатрических заболеваний. Для этого Фэйр с командой систематически прочёсывают в поисках закономерностей в коннектомах данные из сканов, исследований, и историй болезни.

Характеризуя коннектом

Традиционные техники разметки функционального коннектома концентрируются всего на двух областях мозга за один раз, используя МРТ для поиска корреляций между изменениями активности в этих областях. Участки мозга с сигналами, изменяющимися одновременно, получают 1 очко. Если у одного участка сигнал увеличивается, а у другого – уменьшается, это –1 очко. Если между участками не наблюдается взаимосвязи, это 0 очков.

Слева направо: Микаэла Кордова, Оскар Миранда-Домингез и Дамьен Фэйр

У такого подхода есть свои ограничения. К примеру, он рассматривает выбранную пару участков мозга независимо от остальных, хотя каждый из них наверняка зависит от данных, поступающих из соседних областей, и эти дополнительные данные могут маскировать истинную функциональную связь любой пары. Чтобы выйти за пределы этих предположений, потребовалось изучить одновременное общение всех участков мозга, а не только какой-то их выборки, и найти в их связях более широкие и информативные закономерности, которые иначе мы могли бы не заметить.

В 2010 Фэйр был соавтором работы, опубликованной в Science, описывавшей использование машинного обучения и МРТ-снимков в одновременном учёте всех связанных пар, проводившееся с целью определения возраста заданного мозга. И хотя это был не единственный коллектив, анализировавший закономерности нескольких каналов связи сразу, его работа породила активное обсуждение в исследовательском сообществе, поскольку стала первой, использовавшей эти закономерности для определения возраста индивида.

Четыре года спустя в работе, где была придумана фраза «функциональный отпечаток», команда Фэйра разработала собственный метод разметки функционального коннектома и предсказания активности отдельных участков мозга на основании сигналов, поступающих не просто от одного, а от всех остальных участков в комбинации друг с другом.

В их простой линейной модели активность одного региона мозга равняется суммарному вкладу всех остальных участков, каждый из которых получает свой вес в соответствии с силой взаимосвязи между двумя рассматриваемыми участками мозга. Уникальным функциональный отпечаток делают относительные вклады во взаимодействие каждого из участков мозга. Исследователям требовалось всего 2,5 минуты на человека, чтобы построить линейную модель на основе высококачественных снимков МРТ.

Согласно их подсчётам, порядка 30% коннектома уникально для индивида. Большая часть изученных участков обычно управляет высокоуровневыми задачами, требующими когнитивной обработки – обучение, память и внимание – по сравнению с более простыми функциями вроде сенсорной, моторной или зрительной.

В том, что эти участки так отличаются между людьми, есть свой смысл, пояснил Фэйр, поскольку регионы, контролирующие высокоуровневые функции, по сути, и делают нас такими, какие мы есть. В самом деле, такие участки мозга, как лобная и теменная доля, появились на поздних ступенях эволюции, и увеличились с появлением современного человека.

«Если подумать о том, что у людей, скорее всего, будет общего – это явно будут какие-то более простые функции, — сказал Фэйр, — типа то, как я двигаю руками, или как обрабатывается зрительная информация». Эти области не так сильно варьируются по человеческой популяции.

Ближе к синей части спектра – меньше вариаций между разными людьми, ближе к красной – больше вариаций

Рассматривая уникальные схемы активности различных участков мозга, модель может определить индивида на основе новых сканов, сделанных через две недели после первых. Но что такое пара недель по отношению к человеческой жизни? Фэйр с командой начали думать над тем, может ли функциональный отпечаток человека существовать годы или даже поколения.

Если бы исследователи могли сравнить функциональный отпечаток человека с отпечатками его близких родственников, они смогли бы провести различия между генетическим влиянием и воздействием окружающей среды, формирующими наши нейронные связи.

Отслеживая нейронное наследование

Первый шаг в установлении связи между генами и организацией мозга – определить, какие аспекты коннектома общие у членов одной семьи. Тут есть нюансы – известно, что структуры мозга родственников похожи по объёму, форме и целостности белого вещества, но это не означает, что структура связей между этими структурами у них одна и та же. Поскольку определённые психические заболевания бывают характерны для одной семьи, стремление Фэйра определить наследуемые связи, в конечном счете, может помочь выделить те части мозга и гены, которые увеличивают риск появления определённых заболеваний.

Как писали они в работе, опубликованной в июне, лаборатория вознамерилась создать платформу для машинного обучения, способную ответить на вопрос, похожи ли между собой связи между разными частями мозга у родственников больше, чем у случайных людей.

Исследователи перепроверили свою линейную модель на новом наборе снимков мозга, на этот раз, включая и детские снимки, чтобы убедиться в относительной стабильности коннектома в течение юности. И оказалось, что модель действительно достаточно чувствительна для идентификации индивидов, несмотря на изменения нейронных связей, происходящих в процессе развития мозга на протяжении нескольких лет.

Исследование влияния генетики и окружающей среды на мозговые контуры началось с классификатора — алгоритма сортировки, разделяющего испытуемых на две группы, «родственники» и «не родственники», на основе их функциональных отпечатков. Модель натренировали на детях из Орегона, а потом проверили на другом наборе детских данных, а также ещё на одной выборке, куда входили и взрослые из проекта коннектома человека.

Одно из изображений анатомических связей между участками мозга, полученное в рамках проекта коннектома человека

Примерно как человек может установить связи между людьми на основании таких физических признаков, как цвет глаз, цвет волос и рост, так и классификатор проводил подобную процедуру на основании нейронных связей. Оказалось, что функциональные отпечатки больше всего похожи у однояйцевых близнецов, потом различия нарастают у одноутробных близнецов, потом у обычных братьев и сестёр, и, наконец, у людей, не связанных родственными узами.

Адъюнкт-профессор Оскар Миранда-Домингез – сотрудник лаборатории Фэйра и первый автор исследования – был удивлён, что они смогли определить взрослых родственников при помощи моделей, натренированных на детях. Натренированные на взрослых модели этого сделать не могли – возможно, потому, что у взрослых людей системы высшего уровня уже полностью развиты, и их особенности хуже обобщаются, чем у молодого, развивающегося мозга. «Последующие исследования с увеличением наборов данных и диапазона возрастов могут прояснить вопросы взросления», — сказал Миранда.

Способность модели распознавать мелкие отличия между членами семьи, добавил он, оказалась весьма примечательной, поскольку исследователи тренировали классификатор на более схематичный поиск только «родственников» или «не родственников», а не на различение степеней родства (их модель 2014 года смогла распознать эти неявные отличия, а более традиционные корреляционные подходы не смогли).

Хотя их выборка по близнецам была недостаточно большой для того, чтобы разобраться в различиях влияния генетики и окружающей среды, Фэйр говорит, что «нет никаких сомнений» в том, что последняя играет большую роль в формировании функционального отпечатка. В дополнении к статье была описана модель, способная отличать общую окружающую среду от общей генетики, но без достаточно крупных наборов данных команда пока остерегается делать окончательные выводы. «Большая часть того, что мы видим, больше относится к генетике, и меньше – к окружающей среде, — сказал Фэйр, — но нельзя сказать, что у окружающей среды нет большого влияния на коннектом».

Чтобы разделить вклады общей окружающей среды и общей генетики, говорит Миранда, «можно, например, найти свойства мозга, которые отличают однояйцевых близнецов от одноутробных, поскольку у обоих видов близнецов общая окружающая среда, но только у однояйцевых совпадает генетический вклад».

Хотя все изучаемые ими нервные контуры демонстрируют некоторый уровень сходства между родственниками, наибольшей наследуемостью отличались системы высшего порядка. Это оказались те же участки, что демонстрировали наибольшее различие между родственниками в исследовании, проводившемся за четыре года до этого. Как указал Миранда, эти участки регулируют поведение, отвечающее за социальное взаимодействие, возможно, предопределяя «семейные особенности». К списку особенностей семьи, сразу после высокого давления, артрита и близорукости, можно добавлять «распределённую активность мозга».

В поисках признака возраста, предсказанного мозгом

Пока в Орегоне Фэйр и Миранда описывают генетическую основу функционального коннектома, научный сотрудник Королевского колледжа Лондона Джеймс Коул трудится над расшифровкой наследственности возраста мозга при помощи нейровизуализации и машинного обучения. Команда Фэйра определяет возраст мозга в терминах функциональных связей между его участками, а Коул считает его как индекс атрофии – сжатие мозга с течением времени. С годами клетки высыхают или умирают, нервный объём уменьшается, а череп не меняется, и освобождающееся пространство заполняется спинномозговой жидкостью. В каком-то смысле, после определённого этапа развития, мозг стареет через усыхание.

В 2010 году, когда Фэйр опубликовал в Science влиятельную работу, вызвавшую волную восторга по поводу использования данных с фМРТ для определения возраста мозга, один из коллег Коула руководил похожим проектом, результаты которого были опубликованы в NeuroImage. Он использовал анатомические данные, поскольку разница между воспринимаемым и хронологическим возрастами мозга («разрыв возрастов мозга») может быть биологически информативной.

Согласно Коулу, возраст немного по-разному сказывается на каждом человеке, каждом мозге и даже каждом типе клеток. Откуда берётся такая мозаика старения, пока неизвестно, но Коул говорит, что в каком-то смысле мы до сих пор не знаем, что такое старение в принципе. Со временем меняется экспрессия генов, как и метаболизм, работа клеток и смена клеток. Однако органы и клетки могут меняться независимо; не существует единого гена или гормона, управляющего всем процессом старения.

Джеймс Коул

Хотя общепринятым является факт, что разные люди стареют с разной скоростью, идея о том, что различные грани одного человека могут стареть по-разному, выглядит более противоречивой. Как пояснил Коул, существует множество методов измерения возраста, но пока что немногие из них подвергались сравнению или комбинированию. Возможно, исследуя несколько разных тканей человека, учёные смогут выработать более обобщённую оценку возраста. Работа Коула находится в начале этого пути, исследуя изображения тканей мозга.

Теоретическая платформа подхода Коула относительно прямолинейна: скармливать алгоритму данные по здоровым людям, чтобы он учился предсказывать возраст мозга по анатомическим данным, а затем испытать модель на новой выборке, вычитая хронологический возраст испытуемых из возраста мозга. Если их возраст мозга оказывается выше хронологического, это говорит о накоплении возрастных изменений, возможно, связанных с такими недугами, как болезнь Альцгеймера.

В 2017 Коул использовал алгоритм регрессии Гауссовского процесса (Gaussian process regressions, GPR) для формирования возраста мозга каждого участника. Это позволило ему сравнить его оценки возраста с другими существующими, например, с изучением того, какие участки генома включаются и выключаются при добавлении метиловых групп в различном возрасте. Такие биомаркеры, как метилирование ДНК, уже использовались для предсказания уровня смертности, и Коул подозревает, что для этого можно использовать и возраст мозга.

И в самом деле, индивиды, чей мозг казался старше хронологического возраста, подвергались большему риску из-за плохого физического и когнитивного здоровья. Коул удивился, узнав, что высокий возраст мозга, полученный из данных нейровизуализации, не всегда коррелирует с высоким возрастом метилирования. Однако, если у испытуемого находили высокими оба возраста, их риск смертности был увеличен. Позже в том же году Коул с коллегами расширил свою работу, используя цифровые нейросети для изучения того, окажутся ли оценки возраста мозга однояйцевых близнецов ближе друг к другу, чем у одноутробных. Данные были взяты из МРТ-снимков, включая изображения головы целиком, с новом, ушами, языком, спинным мозгом, и, в некоторых случаях, жира вокруг шеи. После минимальной предварительной обработки их скормили нейросети, которая, после тренировки смогла выдать оценку возраста мозга. Подтверждая гипотезу о влиянии генетики, возрасты мозга однояйцевых близнецов отличались меньше, чем у одноутробных.

И хотя эти результаты говорят о том, что возраст мозга, скорее всего, определяется генетикой, Коул предупреждает, что не надо отвергать влияние окружающей среды. «Даже если генетически вы предрасположены к тому, что ваш мозг будет выглядеть старше, — сказал он, — есть вероятность, что если вы измените окружающую среду, это поможет вам полностью нивелировать повреждения, оказываемые генетикой».

Помощь нейросетей в оценке возраста мозга имеет свои недостатки – по крайней мере, на сегодня. Нейросети просеивают данные с МРТ и находят различия между индивидами при том, что исследователи пока не уверены, какие именно различия имеют отношение к исследуемому вопросу. Но общий недостаток глубинного обучения состоит в том, что никто не знает, какие особенности набора данных распознаёт нейросеть. На необработанных снимках с МРТ видна вся голова, поэтому Коул признаёт, что, возможно, мы можем говорить о «возрасте головы целиком», а не только о возрасте мозга. Он сказал, что ему уже указывали на то, что нос человека меняется со временем, поэтому как определить, что алгоритм на самом деле не отслеживает эту особенность?

Но Коул уверен, что в данном случае это не так, поскольку его нейросеть одинаково хорошо работала как с необработанными данными, так и со снимками, в которых были удалены все особенности головы за пределами мозга. Он ожидает, что реальную пользу от понимания того, на что обращает внимание нейросеть, можно будет получить, поняв какие именно части мозга больше всего влияют на оценку его возраста.

Тобиас Кауфман

Тобиас Кауфман, исследователь из Норвежского исследовательского центра психических заболеваний при Университете Осло, предположил, что технологии машинного обучения, используемые для предсказания возраста мозга, практически не имеют значения, если модель правильно натренирована и настроена. Результаты разных алгоритмов обычно будут совпадать, как обнаружил Коул, сравнив результаты алгоритма GPR с нейросетью.

Разница, по мнению Кауфмана, состоит в том, что метод глубинного обучения Коула устраняет необходимость в трудоёмкой и затратной по времени предварительной обработке данных с МРТ. Уменьшение этого шага когда-нибудь ускорит выдачу диагноза в клиниках, но пока что он защищает учёных от влияния предубеждений на необработанные данные.

Увеличение наборов данных может позволить делать более сложные предсказания, к примеру, определять закономерности, связанные с психическим здоровьем. Поэтому, сказал Кауфман, наличие полной информации в наборе данных, без преобразования и уменьшения, может помочь науке. «Я думаю, что это – огромное преимущество метода глубинного обучения».

Кауфман – ведущий автор работы, сейчас проходящей экспертную оценку, где описывается самое крупное на сегодняшний день исследование возраста мозга по снимкам. Исследователи использовали машинное обучение на структурированных данных с МРТ, чтобы понять, какие участки мозга демонстрируют самые явные признаки старения у людей с психическими заболеваниями. Потом они сделали следующий шаг, изучив, какие гены определяют закономерности старения мозга у здоровых людей. Их очень заинтересовал тот факт, что многие гены, влиявшие на возраст мозга, также оказались задействованы в распространённых нарушениях его работы, что, возможно, говорит о схожести их биологических путей развития.

Он сказал, что следующей их целью будет выход за пределы наследуемости и установка определённых нервных путей и генов, участвующих в определении анатомии мозга и его сигнальных сетей.

И хотя подход Кауфмана, как и у Коула, тоже концентрируется на анатомии, он подчеркнул важность измерения возраста мозга и с точки зрения его связей. «Думаю, оба этих подхода очень важны, — сказал он. – Нам необходимо понять наследуемость и базовую генетическую архитектуру как структуры, так и функциональности мозга».

У Коула нет недостатка в дальнейших идеях для исследований. Есть что-то захватывающее в том, что для того, чтобы понять наш интеллект, нам приходится задействовать искусственный интеллект, и это видно по тому, как мы раскрываем связи между генами, мозгом, поведением и наследственностью. Если, конечно, не выяснится, что мы всё это время изучали возраст носов.