Последние пару лет мы видим быстрый прогресс по разным направлениям в борьбе со сенесцентыми клетками. Недавно компания UNITY Biotechnology сделала громкое заявление, и продление жизни за счёт удаления сенесцентных клеток было продемонстрировано у мышей. Это прекрасное время для SENS, Strategies for Engineered Negligible Senescence, ибо одна из важных технологий омоложения организма, которую организация продвигала и поддерживала более десятилетия, – сейчас активно движется в направлении клинических испытаний. Это позволяет привлечь ранее недоступное венчурное финансирование и повышает информированность общества о возможности лечения старения.

Сегодняшняя статья посвящена новой компании, занимающейся очищением организма от сенесцентных клеток – Oisin Biotechnologies, основанной и профинансированной Гарри Хадсоном и Мэтью Шольцем. Исследователи Oisin обладают, возможно, лучшим из имеющихся подходов к удалению сенесцентных клеток и, как мне кажется, подошли к её реализации у людей ближе, чем UNITY. Ранние прототипы работ Oisin были известны представителям SENS Research Foundation вскоре после того, как они приступили к работе, – в небольшом сообществе всем обо всех известно, но первоначальное финансирование в 2014 году сначала от Methuselah Foundation, а ещё через несколько месяцев от SENS Research Foundation, было обеспечено усилиями Дэвида Гобеля из Methuselah Foundation. Это финансирование позволило провести успешное тестирование принципиального подхода на мышах, и ранее в позапрошлом году прошёл новый раунд привлечения инвестиций для начала нового этапа клинических испытаний. Мне приятно сообщить, что Fight Aging! принимал участие в этом раунде, оказав небольшую помощь в важном исследовательском проекте. А сейчас позвольте обратиться к Гарри Хадсону из Oisin Biotechnologies, который объяснит, какие подходы они используют для разработки технологий омоложения.

Интервью

Ризен: Что представляет собой Oisin Biotechnologies, при каких условиях вы встретились и решили посвятить этому ваш следующий стартап?

Хадсон: Oisin был основан двумя людьми, Мэтью Шольцем, который предложил базовый научный подход нашей первой технологии и мною, совместно с Methuselah Foundation и позднее SENS Research Foundation, предоставившими финансирование в роли бизнес-ангелов. Я исполняю обязанности CEO пока компания находится на начальном этапе.

Мэтт и я встретились несколько лет назад на встрече по продлению жизни – Bay Area Health Extension Salon на вечерних семинарах (организованных Джо Беттс–ЛаКроксом из Mousera). Примечательно, что главным спикером в тот вечер была моя подруга Джуди Кампизи из Buck Institute. Мэтью был первым спикером, представлявшим свою тогда новую компанию в генной терапии Immusoft. Джуди рассказала об интересной работе, которая была опубликована Mayo Clinic и демонстрировала существенный положительный эффект от удаления сенесцентных клеток у трансгенных мышей. По случайному совпадению продолжение этого исследования было опубликовано в журнале Nature и продемонстрировало существенное продление жизни в результате удаления сенесцентных клеток у мышей с нормальным ходом старения.

После обсуждения Мэтью и я размышляли о возможных способах уничтожения сенесцентных клеток, которые можно было бы применить на людях. (К этому времени Мэтью в течение продолжительного времени исследовал векторы генной терапии и работал с невирусным геном самоуничтожения клеток, разработанным в Baylor и уже используемым у людей). Мэтью сказал, что, по его мнению, мы могли бы использовать определённый липосомный вектор, который он обнаружил ранее, в сочетании с геном апоптоза для уничтожения сенесцентных клеток у людей. Он сказал, что был слишком занят и поглощён работой в Immusoft для начала ещё одного проекта, и поскольку это технология слишком отличалась от технологии Immusoft, работа над ней была бы для него нежелательным отвлечением. Но чем больше мы об этом говорили, тем больше нам нравилась эта идея. Наконец, я просто сказал: «Это нужно сделать. Если ты предоставишь описание технологии я сам всё профинансирую. Я буду CEO и привлеку недостающее финансирование для того, чтобы проверить, работает ли метод». Так что мы оформили лицензию на липосомный вектор, подали заявку на патент и создали первый прототип.

Почки, паховый жир и лёгкие

Ризен: Вы очищаете организм от сенесцентных клеток; какой подход вы используете и насколько далеко вы продвинулись?

Хадсон: Наш подход достаточно сильно отличается от большинства попыток уничтожить сенесцентные клетки. Наша потенциальная терапия включает две компоненты. Во-первых, это нуклеотидная последовательность, которая включает активатор, присутствующий в клетках, которые мы хотим уничтожить, и ген самоуничтожения, который вызывает апоптоз. Эта нуклеотидная последовательность может быть простой, как та, что упомянута в работе Бейкера и уничтожает клетки с экспрессией белка p16, или более сложной, например с включением логики, обеспечивающей избирательность её работы. Вторая компонента – уникальный липосомный вектор, способный доставить нашу нуклеотидную последовательность практически в любую клетку тела. Этот вектор уникален за счёт сочетания эффективности и предположительно высокой безопасности даже в больших дозах.

Между нашим подходом и прочими есть не очевидное, но существенное различие. Распознавание клеток осуществляется за счёт нуклеотидной последовательности, а не вектора. Липосомный вектор не имеет каких–либо предпочтений в отношении сенесцентных клеток. Он доставляет нуклеотидную последовательность и в здоровые, и в сенесцентные клетки. Распознавание осуществляется не за счёт маркеров на поверхности клеток или иных внешних признаков. Как любит говорить Мэтью «мы уничтожаем клетки на основе того, что у них на уме, а не на поверхности». Так что, если активатор нашей нуклеотидной последовательности (например, ген белка p16) активен в какой–либо клетке во время терапии, следующая часть нуклеотидной последовательности – ген самоуничтожения, будет транскрибирован и вызовет апоптоз. Однако если ген p16 не активирован в конкретной клетке, ничего не произойдёт, и вскоре доставленная нами нуклеотидная последовательность будет расщеплена организмом. Это обеспечивает нашей терапии высокую избирательность и, что важно, временный характер воздействия. Поскольку мы не используем вирус для доставки нуклеотидной последовательности, и наша липосомная последовательность не иммуногенна, мы надеемся, что её можно будет многократно применять на одном пациенте.

Пока что мы продемонстрировали, что наш вектор и нуклеотидная последовательность могут эффективно и селективно уничтожать сенесцентные клетки в клеточной культуре, и мы может нацеливать её на сенесцентные клетки *in vivo* у мышей, которые получали химиотерапию. Следующий шаг заключается в демонстрации, что мы можем распознавать сенесцентные клетки подобно тому, как это выполнено в исследовании Mayo Clinic, но в транслируемой модели – без использования трансгенных мышей INK–ATTAC. Ведь люди – не трансгенные мыши. При всех достижениях их работы, она представляет чисто академический интерес; лекарство, применённое ими на мышах, мало поможет людям. Мы надеемся получить первые данные в ходе следующих исследований в этом году.

Ризен: В чём ваш подход отличается от подхода UNITY Biotechnology?

Хадсон: У меня нет непосредственных данных касательно деятельности в UNITY; мы с Вами вероятно читали одни и те же статьи об их работе. Они, похоже, концентрируются на разработке малых молекул. Как я уже говорил ранее, мы используем технологию генной терапии временного воздействия. Иными словами – мы эффективно уничтожаем сенесцентные клетки с помощью генной программы, которую мы загружаем в наш липосомный вектор.

Преимущество нашего подхода по сравнению с использованием малых молекул в том, что при необходимости мы можем очень быстро перенастроить наш метод лечения на уничтожение конкретного вида клеток в определённых обстоятельствах, или адаптировать его для игнорирования некоторых видов клеток, – и все просто за счёт изменения нуклеотидной последовательности, которую мы доставляем. У нас есть платформа для избирательного уничтожения клеток на основе очень специфичных и легко изменяемых генетических критериев. Лекарство на основе малых молекул не имеет подобной гибкости.

Ризен: Вы только что провели раунд привлечения инвестиций, каковы ваши планы на следующий год?

Хадсон: Как я уже упомянул, все элементы нашего подхода работают хорошо, так что настало время собрать все части вместе и провести работу, необходимую для превращения перспективной технологии в лекарство, меняющее судьбы людей. Мы надеемся провести несколько in vivo исследований в ближайшем будущем для оценки влияния терапии на старение, вызванное различными причинами. Если средства и время позволят, мы также попробуем определить оптимальные дозы, количество курсов приёма, необходимое для радикального снижения числа сенесцентных клеток в организме и прочее. Мы также хотели бы провести крупномасштабное исследование продолжительности жизни на мышах и, возможно, других животных. Мы будем стремится к сотрудничеству с фармацевтическими компаниями, которые концентрируются на конкретных болезнях, признанных FDA, таких как

ХОБЛ, ДГПЖ и прочие.

Ризен: Что Вы думаете о глобальной программе SENS и цели победы над старением?

Хадсон: Эта тема интересует меня с подросткового возраста, когда мы по–настоящему летали к Луне (не в смысле проектов Google). Когда меня спрашивали, что я хочу делать в жизни, я обыкновенно и лишь наполовину шутя говорил – «полететь к звёздам и жить вечно» – заимствуя этот подход у писателя фантаста Джеймса Блиша. Но я обнаружил, что в 1969 году не было никакой надежды на прогресс в борьбе со старением, так что я обратил своё внимание на космос и стал одним из первых предпринимателей в этой сфере. После 45 лет в этой области я готов посвятить время поиску инженерного решения проблемы старения.

Я был первым из главных доноров проекта SENS. Я участвовал в финансировании конференций SENS и Methuselah Mouse Prize. Я верю, что основной подход SENS к рассмотрению старения как инженерной проблемы – починка, замена, восстановление функций, – приведёт к увеличению периода здоровой жизни и приблизит нас ко «второй космической».

Ризен: Каким образом, по Вашему мнению, следует доводить технологии SENS до клинических испытаний?

Хадсон: Это сложный вопрос. Лично я не особенно интересуюсь обычным фармацевтическим путём к клиническим испытаниям. Это не означает, что мы (или, скорее, наши партнёры из фармацевтической индустрии) не пойдём этим путём, но его стоимость нужно оценить с учётом необходимости скорейшего привлечения к этим технологиям внимания общественности. Поэтому необходимо рассмотреть альтернативные пути. Одна из сфер, которая мало зависит от традиционного пути, это ветеринария и лечение животных. Разработка нашей новой стратегии – важная часть моих краткосрочных планов, другое важное направление – следующий этап привлечения инвестиций в рамках финансирование первоначального этапа развития компании, который прошёл в 2016.

Ризен: Если все сработает отлично и все участники проекта обогатятся, что дальше?

Хадсон: По сути вся моя доля в Oisin отойдёт к моей некоммерческой организации (которая скоро будет объявлена) и будет направлена на продвижение новейших технологий в трансляционной медицине. Но, хотя я надеюсь на получение прибыли от лица наших инвесторов, моя цель при создании компании была в продвижении настоящих терапий против старения. Если мы добьёмся успеха, у нас неплохие шансы заработать. Но деньги важны для меня лишь потому, что они позволят быстрее двигаться к следующей проблеме старения, и именно этим мы и займёмся.

Заключение

Если Oisin будет успешной компанией, её успех приведёт к дополнительному финансированию Methuselah Foundation и SENS Research Foundation, а также отдельных лиц, которые уже оказывают огромную поддержку науке продления жизни. Люди, которые, как и я сам, понимают, что единственный рациональный смыл для траты излишков средств – финансирование технологий радикального продления жизни. Какой смысл в деньгах для больных и мёртвых?

Настоящая ценность денег в наше время состоит в возможности потратить их на создание технологий для победы над старением и болезнями. Если бы больше людей понимали это, мы бы достигли гораздо большего.

Комментарии Майкла Рае

Я с большим энтузиазмом отношусь к ветеринарному маршруту компании Oisin, чем я думал (и думаю) о тестировании сенолитиков per se в рамках Robust Dog Rejuvenation (омоложение собак).

Во-первых, и главное, состояние науки сейчас намного лучше: раньше у нас были интересные, но всё же ограниченные результаты для одного сенолитического протокола, а сейчас у нас много исследований с несколькими результатами (включая продолжительность жизни) с использованием разных моделей старения и разных процедур (INK-ATTAC, 3MMR-p16, dasatinib / quercetin, Navitoclax), проведённых у более или менее нормальных мышей. Oisin уже проделал некоторую предварительную работу на мышах и планирует провести тесты на продолжительность жизни. Это очень сильная научная база, проверенная на мышах, и она позволит провести работу на иных организмах.

Во-вторых, технология Oisin намного ближе к истинной омолаживающей биотехнологии по удалению сенесцентных клеток: она напрямую нацелена на клетки на основе их маркеров старения (а не на вмешательстве в метаболизм), и имеет более чистый (в принципе) механизм реализации (избегающий вмешательства в метаболические пути, на которые полагаются прочие клетки).

Таким образом, его намного более реально перевести в настоящую омолаживающую терапию для людей или даже собак, чем dasatinib / quercetin, – перспектива, на которую я смотрю с большим энтузиазмом.

В принципе, это может стать настоящей омолаживающей биотехнологией человека, особенно если она будет более специфичной для сенесцентных клеток, или может быть разработано несколько различных вариантов нацеливания на разные их виды. Ветеринарный маршрут является (a) научно ценным сам по себе, (b) вызовет интенсивный общественный резонанс и приведёт к принятию реальности вмешательства в старение, и © представляет собой потенциальную стратегию, позволяющую быстрее перейти к использованию на человеке.

В RDR всё ещё много проблем: RMR (омоложение мышей) per se по-прежнему остаётся главным эталоном, и если бы у нас была полная панель омолаживающих биотехнологий, нужных для её осуществления, (a) было бы гораздо предпочтительнее использовать технологию, в принципе, аналогичную Oisin, чем малые молекулы, и (b) мышь остаётся лучшим организмом для проведения теста. Нужно два года, чтобы взять пожилую мышь и удвоить оставшуюся продолжительность жизни; эквивалент у собаки – около восьми лет.

Но я полностью согласен в главном – день, когда люди впервые увидят своих собак (и собак своих друзей), живущими значительно дольше и здоровее (и, возможно, явно омоложёнными) после получения омолаживающих процедур, станет переломным в энтузиазме и признании старения как поддающегося лечению фатального заболевания. Перспектива, которая меня очень волнует и должна волновать всех нас.

Перевод выполнила Pattern, группа SENS Volunteers