Российские биохимики провели масштабное квантово-химическое моделирование белка, который может использоваться в качестве антидота при отравлении фосфорорганическими соединениями (ФОС), что позволило детально изучить механизм его действия. К ФОС относятся пестициды и некоторые виды химического оружия. Статья опубликована в журнале Frontiers in Pharmacology. Исследования поддержаны грантом Российского научного фонда (РНФ).

Несмотря на наличие международных документов, направленных на борьбу с распространением химического оружия, его использовали в военных конфликтах на Ближнем Востоке и действиях невоенного характера в Великобритании. Также известны случаи бытовых отравлений фосфорорганическими пестицидами, которые используются в сельском хозяйстве для борьбы с вредителями и болезнями растений, зерна и древесины, а также с паразитами и сорняками. ФОС очень токсичны: они блокируют работу фермента холинэстеразы в организме человека, который обычно подавляет их активность. При отравлении этими соединениями могут наступить судороги, кома, летальный исход.

Чтобы создавать эффективные препараты для защиты от отравлений ФОС, необходимо детальное понимание механизма действия этих ферментов. Это и стало объектом исследования российских ученых. Современные исследования, направленные на изучение биологических антидотов, позволили группе ученых из Института биоорганической химии имени академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН и МГУ имени М.В. Ломоносова получить новые варианты фермента бутирилхолинэстеразы, которые оказались способны расщеплять фосфорорганические соединения и нейтрализовать их.

«Благодаря проведению масштабных расчетов на суперкомпьютере «Ломоносов-2» нам удалось получить полную, буквально с точностью до атома, картину работы этих ферментов», — говорит ведущий авторы статьи Александр Злобин из МГУ.

В эксперименте путем случайного перебора всех возможных комбинаций составляющих фермент аминокислот по одной из петель активного центра бутирилхолинэстеразы ученые получили варианты, способные расщеплять фосфорорганические соединения. Однако оставалось неизвестным, как именно новые комбинации аминокислот повлияли на 3D-структуру фермента и помогли ему приобрели новые свойства. Необходимо было рассчитать модели 3D-структур новых вариантов, для чего потребовалось перебрать тысячи возможных вариантов пространственного расположения их петель и отобрать наиболее вероятные. Такая задача предполагает большое количество вычислений, поэтому были задействованы мощности суперкомпьютера. Затем для каждой отобранной структуры рассчитали возможные пути прохождения реакции расщепления ФОС. Биохимики детально остановились на наиболее энергетически выгодных вариантах.

Ученые установили, что эффективность новых вариантов фермента связана с появлением в его структуре дополнительного остатка аминокислоты гистидина, у которого подходящее расположение для ускорения повторной активации фермента, что и обеспечивает его способность нейтрализовать ФОС. После реактивации фермент готов снова взаимодействовать с фосфорорганическими соединениями и разрушать их.

«Полученные результаты позволят в ближайшем будущем создавать новые, все более эффективные средства защиты и лечения при отравлении фосфорорганическими соединениями», — говорит руководитель исследования Иван Смирнов.