Зачем нужно бороться с воспалением и болью, как в этом помогают яды древних хищников и в какой замкнутый круг попадают ученые, которые пытаются продвинуть свои разработки на рынок, рассказал кандидат биологических наук, заведующий лабораторией молекулярной и клеточной биологии Первого МГМУ имени И.М. Сеченова Ярослав Андреев.

Исследовательская группа Ярослава Андреева работает над тем, чтобы применять полипептиды из анемон — древнейших морских хищников — в качестве компонентов обезболивающих. О некоторых результатах работы можно узнать в журналах Toxins и Journal of Biological Chemistry.

— Как ваше открытие поможет бороться с болью?

— Начну отвечать издалека. Проблема боли и, что очень важно, воспаления всегда имела огромное значение для медицины. Поиск эффективных обезболивающих препаратов, которые, с одной стороны, действуют на новые мишени, а с другой стороны, не вызывают привыкания, — это критически значимое направление исследований. Ряд моих коллег считает, что этой цели можно достичь, замедляя активность тех рецепторов периферической нервной системы, которые инициируют сигнал боли и нейрогенное воспаление. Если любой из этих рецепторов выборочно активировать, то это вызовет боль и воспаление. А если, наоборот, подавить активность этих рецепторов в месте травмы или воспаления, то это приведет к облегчению боли и ослаблению воспалительного процесса.

К таким рецепторам относится и выбранный нами в качестве мишени для скрининга TRPA1-рецептор. Его активируют компоненты горчичного, винтергреневого, гвоздичного, коричного масел, чеснока и имбиря. Все эти компоненты вызывают острое болезненное жжение или повышенную чувствительность к внешним стимулам. Мы обнаружили пептиды, которые изменяют активность этого рецептора, увиличивая его ответ на стимул. Однако если ввести эти пептиды мышам, то они показывают выраженный обезболивающий эффект.

— Каким образом вы подавляете активность этого рецептора?

— В данном случае, скорее всего, происходит достаточно сложный и интересный процесс. Из-за действия пептидов анемон (Ms9a-1, Ueq12–1) рецептор TRPA1 слабее реагирует на молекулы, которые обычно активируют его в организме, и этот сигнал не подкреплен другими стимулами. Нейрон считает такой сигнал «неправильным» и увеличивает свой порог активации, то есть становится менее чувствительным. Таким образом, под действием провоспалительных агентов активируется меньше нейронов, уменьшается сигнал боли в мозг и ослабляется локальное воспаление, так как нейроны не только воспринимают болевые стимулы, но и сами управляют воспалением.

— Не помешает ли это нейтрализовать сам источник боли и воспаления?

— Не больше, чем существующие лекарства. В целом считается, что уменьшить воспаление — это важная часть терапии практически любого заболевания, потому что воспалительный ответ организма чаще всего чересчур велик.

Морской анемон. Pixabay/Pexels

— Вы подчеркиваете, что нужно бороться не только с болью, но и с воспалением. Почему это важно?

— Воспаление нужно для того, чтобы ткани регенерировали, но воспалительный процесс может стать хроническим, и тогда нормального восстановления уже не происходит. Хроническое воспаление развивается из-за множества причин. Это может быть бактериальное заражение, дисфункция иммунной системы, психосоматические факторы. Если на эти причины воздействовать лекарствами, регенеративные процессы будут проходить лучше. Сегодня особенно важен поиск новых лекарств, которые на это способны. Население планеты стареет, экологическая обстановка ухудшается, и все это на фоне стремительного роста бактериальных штаммов, которые устойчивы к большинству традиционных антибиотиков…

— Где эти лекарства ищут сегодня?

— Прежде всего, когда нужно найти новое лекарственное средство, обращают внимание на яды животных и экстракты дикорастущих растений. И то и другое – это огромные библиотеки биологически активных веществ. Но если растения изучают очень давно и весьма пристально, то ядам животных внимания уделяется все-таки поменьше. И поэтому здесь ученых еще ждет множество новых открытий. Это, в общем-то, и определило наш выбор источника активных пептидов — яды морских анемон. Эти животные большую часть жизни проводят неподвижно, прикрепившись к морскому дну. Единственный шанс для них поймать добычу или защититься — применить яд. Он состоит из множества молекул, которые выделяются при контакте щупальца с каким-нибудь объектом. Компоненты яда чаще всего пептидные молекулы, которые могут очень специфически взаимодействовать с мишенями в организме жертвы. Этих пептидов много, и они прошли очень долгий путь эволюции, поэтому существует мнение, что в ядах можно найти пептид, который взаимодействует с любым рецептором.

— Как эти пептиды действуют на мишени?

— По-разному. У каждого пептида из яда свой механизм действия. Так, в ядах анемон обнаружены как активаторы, так и ингибиторы различных каналов и рецепторов. Так же можно найти молекулы, которые обладают модулирующим действием на каналы и рецепторы. Это значит, что они каким-то образом изменяют активацию или инактивацию канала.

Поиск модуляторов рецепторов и каналов — это весьма перспективное направление. Поскольку они не полностью блокируют канал, то и спектр побочных эффектов будет иным — не таким, как у полных ингибиторов. Можно привести пример с ингибиторами рецептора TRPV1. Этот рецептор считается достаточно заманчивой мишенью для лечения воспалительного процесса. Однако он присутствует еще и в терморегуляции организма, поэтому из-за полных блокаторов может значительно повыситься (на 1–3 ℃) температура тела как экспериментальных животных, так и людей. Это абсолютно неприемлемо для терапевтических препаратов.

В то же время пептиды из морских анемон АРНС1 и АРНС3 не полностью ингибируют рецептор. Более того, при слабой активации они могут усиливать ответ на агонисты — химические вещества, которые изменяют состояние рецептора, то есть увеличивают или уменьшают его отклик (подробнее см. тут и тут). Эти свойства приводят к тому, что пептиды активно действуют против воспаления и боли и при этом немного снижают температуру тела.

Скорее всего, наиболее перспективен пептид АРНС3, поскольку он снижает температуру тела не очень сильно (на 0,5–1 ℃) и обладает практически максимальным эффектом в большинстве тестов на обезболивающую активность на мышах в небольших дозах (0,05–0,1 мг/кг).

— Что вы думаете о перспективах применения своей разработки? Может ли поиск других подобных пептидов решить какие-то важные медицинские проблемы?

— Обычно на такой стадии исследований предсказывать перспективы — дело не очень-то благодарное. Возможно, изученные нами пептиды будут эффективны при различных воспалительных заболеваниях: артритах, посттравматических болях, астме и других заболеваниях, связанных с воспалительными процессами в легких, кишечнике и тому подобное. Известно, что пептиды из ядовитых животных очень стабильны в организме. Следовательно, можно надеяться, что пептиды Ms9a-1 и Ueq12–1 тоже будут обладать хорошими фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами.

Тем не менее самое важное еще только предстоит установить — их безопасность и побочные эффекты. Ответ на это должны дать доклинические и клинические исследования. К сожалению, для этого нужно солидное финансирование, и прежде всего нужно привлечь интерес крупных фармакологических компаний. Мы будем работать в этом направлении, хотя, надо сказать, это уже не имеет прямого отношения к нашей научной работе.

— Вы уже начали искать такие компании? Где это делать лучше и как?

— Как я уже упоминал, у нас есть более ранние разработки — пептиды, ингибирующие рецептор TRPV1. Один из этих пептидов, АРНС3, успешно прошел доклинические испытания, он отвечает основным требованиям по безопасности и эффективности, которые предъявляют к современным лекарственным средствам. Этот пептид после подкожной инъекции в очень небольшой дозе (0,05 мг/кг) оказывает терапевтический эффект до четырех дней и не обладает побочными эффектами, характерными для НПВС и опиодов.

Эти данные мы передали отделам R&D российских и зарубежных компаний. Несмотря на некоторый интерес, компании не хотят вкладываться в разработки и предлагают взяться за это только после второй фазы клинических исследований. И тут, к сожалению, круг замыкается: для проведения исследований нужны фармацевтические компании, а компании не хотят участвовать до получения результатов клинических испытаний на людях…

— Разрабатываются ли анальгетики на основе пептидов анемоновых за рубежом или в нашей стране?

— Да, в России существует еще несколько научных групп, которые развивают это же направление, но без участия крупных фармакологических компаний превратить научную разработку в лекарственный препарат достаточно тяжело. За рубежом также работают над биологически активными пептидами из ядов, и некоторые из них уже находятся в разных стадиях клинических испытаний. Так, например, австралийские ученые находятся на второй стадии клинических исследований пептидов морских анемон. Эти пептиды уменьшают патологическую активацию иммунной системы при аутоиммунных заболеваниях, но при этом не нарушают нормальную работу иммунной системы. Суть идеи такая: при аутоиммунных заболеваниях активируется особый тип Т-клеток, и для этой активации необходимо, чтобы был открыт особый канал — Kv1.3. Следовательно, если полностью ингибировать этот канал, то аутоиммунное заболевание не будет столь выражено. Что, собственно, австралийские ученые и наблюдали в доклинических и клинических исследованиях.

— Если предположить на секунду, что у вашей лаборатории неограниченное финансирование, на какие другие вещества вы бы переключили внимание своей группы в ближайшем будущем?

— Если бы у меня было неограниченное финансирование, я бы, конечно, направил его на доведения до рынка уже найденных молекул. Судя по нашим результатам, пептиды превосходят по противовоспалительному и обезболивающему действию имеющиеся сейчас в распоряжении врачей ненаркотические препараты. Также следует отметить, что у некоторых из них есть и дополнительные свойства, которые могут быть очень полезны врачам.

Так, пептиды APHC1 и APHC3 действуют на рецептор TRPV1 и, помимо противовоспалительного действия, умеют снижать температуру тела без влияния на основные функции организма. Это может иметь огромное значение, например, после операций на сердце.