Ученые выяснили, какие гены и белки играют в клетке за и против злокачественной опухоли и у кого какая роль. Механизм поможет найти новые лекарства и биомаркеры рака.

Развитию в организме злокачественных опухолей противостоит система противораковой защиты. Основной ее участник — ген p53 известен уже довольно давно, но до сих пор ученые не понимали, что заставляет его активироваться и действовать. Ученые из Медицинского центра дьяконицы Бет Израэль (Beth Israel Deaconess Medical Center) — базовой клиники медицинского факультета Гарварда (Harvard Medical School) в Бостоне — под руководством Вэй Вэньи (Wenyi Wei) на клеточных культурах и мышах расшифровали противораковый механизм взаимодействия генов и белков. Результаты их работы опубликованы в журнале Cancer Cell.

Белок р53 – продукт активности гена p53. При появлении повреждений в ДНК клетки белок тормозит механизм клеточного деления, чтобы дать возможность белкам-ремонтникам починить неисправности. Если же повреждения так велики, что ремонту не поддаются, он же дает команду на уничтожение клетки путем апоптоза.

Борьба белков не на жизнь, а на смерть

Биологи выяснили, что р53 находится в постоянной борьбе с другим белком  — MDM2.

Они, как инь и янь, несут противоположные начала, и судьба клетки зависит от баланса между ними, — объясняет Вэй Вэньи.

— Когда в клетке повреждается ДНК, MDM2 устраняется и позволяет р53 остановить клеточное деление на ремонт. Когда MDM2 вновь появляется, он блокирует р53, и нормальный жизненный цикл клетки продолжается».

Понятно, что за спиной этих белков стоят соответствующие гены. MDM2 – продукт онкогена MDM2, который постоянно работает в клетке. При нормальной активности он не вызывает рак, но избыток белка MDM2 способствует злокачественной трансформации клетки.

Для справки: Онкоген – ген, кодирующий белок, который в случае нарушения регуляции может вызвать образование раковой опухоли. Мутации, вызывающие активацию онкогенов, повышают шанс того, что клетка превратится в раковую.

Ключевой элемент этой системы, который надо было найти, – что заставляет белок MDM2 сдавать свои позиции и уступать место р53. Исследования показали, что MDM2 деградирует под действием двух ферментов. Сначала за него берется казеинкиназа I (CKI), которая немедленно активируется при повреждении ДНК. Но ее роль заключается всего лишь в фосфорилировании белка MDM2. Присоединение фосфатных групп к молекуле белка может как давать ему функциональную активность, так и отбирать ее. В данном случае происходит последнее.

Для справки: Апоптоз – явление программируемой клеточной смерти. Форма гибели клетки, проявляющаяся в уменьшении ее размера, конденсации и фрагментации хроматина, уплотнении наружной и цитоплазматической мембран без выхода содержимого клетки в окружающую среду.

Молекулярный реостат

Как выяснили ученые, белок не просто выключается.

Это похоже не на выключатель, а на реостат – плавный регулятор мощности до полной остановки», — говорит Вэй Вэньи.

Работа белка постепенно снижается присоединением все новых и новых фосфатных групп. В фосфорилированном виде MDM2 становится доступен действию другого фермента – ß-TRCP1. Этот фермент ставит на MDM2 «черную метку» на уничтожение: метка представляет собой небольшую молекулу белка убиквитина. Она присоединяется к аминогруппам белка и лишает его функциональной активности. Окончательным уничтожением MDM2 занимается протеасома 26S – белковый комплекс-разрушитель.

Для справки: белок Убиквитин – небольшой белок, который присоединяется ковалентными связями к боковым аминогруппам белка-мишени. Его присоединение влияет на внутриклеточную локализацию и функцию белков.

В перспективе – новые лекарства и биомаркеры

Зная всех участников процесса и их роль, можно найти пути воздействия на них. Известно, что в более чем половине раковых опухолей белка р53 слишком мало, чтобы он эффективно работал. Значит, надо подавить активность его конкурента — белка MDM2, считают ученые, а этого можно достичь через казеинкиназу I. Если же при генетическом анализе выяснится, что какие-то мутации ослабляют работу CKI или ß— TRCP1 у онкологических больных, специалисты получат в распоряжение новые биомаркеры рака.

По материалам