Если вдруг в каких-то клетках вашего мозга возникнут неполадки, и они решат стать жировыми, это, несомненно, отрицательно повлияет на вашу способность принимать решения. К счастью, еще на ранних стадиях развития организма клетка принимает твердое и более-менее постоянное решение прожить свою жизнь фибробластом, нейроном или, например, адипоцитом. Принятие таких решений по существу сводится к тому, какие именно белки – из всех возможных кандидатов, закодированных в ее генах – будут синтезироваться в ней при обычных обстоятельствах. Но детали того, как клетка выбирает свой набор белков из огромного разнообразия генетического меню, начинают проясняться только в последнее время.

Новое исследование, проведенное учеными из Школы медицины Стэнфордского университета (Stanford University), США, несколько приоткрывает завесу над этой тайной. Исследователи установили, что в выборе белков, определяющих идентичность клетки, активную регуляторную роль играет особый тип биомолекул РНК, ранее считавшийся практически не принимающим участия в клеточных процессах. Раскрыв этот молекулярный механизм, ученые получили некоторые подсказки и к причинам возникновения определенных видов рака.

Адъюнкт-профессор дерматологии
Школы медицины Стэнфордского университета
Говард Чэн (Howard Chang), MD, PhD.
(Фото: Steve Fisch)

«Все клетки нашего организма несут в себе одни и те же гены, но не все они синтезируют одни и те же белки», – говорит доктор медицины и философии Говард Чэн (Howard Chang), адъюнкт-профессор дерматологии и старший автор статьи, опубликованной в Nature.

В своем последнем исследовании Чэн и его коллеги установили новую функцию одного из типов РНК, который «закрепляет» решение клеток о том, какие из комбинаций их генов должны быть активны, а какие – оставаться выключенными.

РНК является химическим двойником ДНК – вещества, составляющего наши гены. Согласно стандартным учебникам, РНК, главным образом, функционирует в качестве матрицы. Фактически, это синтезированная специальным считывающим механизмом копия гена, которая может отделиться от хромосомы и попасть в другие части клетки – туда, где происходит синтез белков и где молекулы матричной РНК служат инструкциями для этого синтеза.

Ученые привыкли видеть в РНК слугу, выполняющего в процессе выработки белков приказания своего царственного хозяина  – ДНК. Но за последние десятилетия они узнали, что передача информации от генов к синтезирующему белки молекулярному клеточному механизму – не единственное средство, с помощью которого РНК оказывает влияние на этот процесс.

В исследовании ученых из Стэнфорда определена новая регуляторная роль класса молекул РНК, называемых длинными межгенными некодирующими РНК (lincRNA – long intergenic noncoding RNA, иногда large intergenic noncoding RNA).

В типичной клетке синтезируется около 10000 различных видов молекул lincRNA  – цифра одного порядка с количеством обычных кодирующих белки генов – но lincRNA не являются инструкциями для белкового синтеза. В течение многих лет большинство биохимиков не отводили lincRNA какой-либо значимой роли и скорее считали эти молекулы «шумом» – возможно, рудиментами кодирующих белки генов, ставших нефункциональными в результате мутаций. Группа Чэна убедительно доказала, что lincRNA играют важнейшую регуляторную роль, определяя, какие белки вырабатываются в данной клетке, другими словами, какова ее идентичность.

В поисках доказательств Чэн и его коллеги обратились к человеческим фибробластам – клеткам, хорошо растущим в культуре. Фибробласты лежат непосредственно под кожей и секретируют факторы, определяющие локальные характеристики ее клеток. «Вы никогда не увидите волос, растущих на чьей-либо ладони», – поясняет Чэн. Вырабатываемые фибробластами факторы различаются в зависимости от местонахождения этих клеток в организме.

Удивительно, но выращенные в культуре фибробласты каким-то образом помнят о своем происхождении, сохраняя характерные паттерны «включенных» и «выключенных» генов даже через десятки клеточных делений в чашке Петри. «Чем это объясняется?», – задал себе вопрос Чэн.

Подобный вопрос не давал покоя и преподавателю дерматологии доктору медицины и философии Кевину Вэну (Kevin Wang), постдокторанту лаборатории Чэна и первому автору статьи в Nature. «Сначала я интересовался такими болезнями как псориаз – кожное заболевание, проявления которого зависят от локализации процесса», – вспоминает доктор Ван.

«Клетки с одной и той же ДНК, одинаково выглядящие под микроскопом… Что заставляет их по-разному функционировать?».

В исследовании, опубликованном в прошлом году в журнале Science, Чэн и его группа показали, что один из видов lincRNA, открытый ими и названный HOTAIR, выполняет совсем другую функцию, чем стандартные молекулы матричной РНК. HOTAIR взаимодействует с массивными белковыми комплексами, способными подавлять экспрессию генов. После «подключения» к таким комплексам он переносит их к определенным участкам хромосомы – генам «позиционной идентичности». Дефекты этих генов, впервые выявленные у дрозофил, могут привести к самым неожиданным последствиям, например, к появлению мух с лапками, растущими вместо антенн из головы насекомого. Проявлять свойственные только ей черты (сравните, например, клетки кожи головы и кожи ладони) клетку заставляют специфические паттерны включения/выключения генов позиционной идентичности.

Другими словами, HOTAIR «закрывает» гены позиционной идентичности клетки, вешая на них биохимический эквивалент таблички «ушел на рыбалку». Такие гены не работают.

Новое исследование демонстрирует, как другая lincRNA, названная HOTTIP, взаимодействует с противоположным типом белковых комплексов, которые помечают гены позиционной идентичности как «открытые». Ученые наблюдали, что этот комплекс приходит в действие после взаимодействия с HOTTIP и затем биохимически фиксирует соответствующие гены в положении «включено».

Способность выступать в роли кнопки для отключения синтеза белка продемонстрирована не только для lincRNA, но и для других типов РНК. Но, как отмечает Чэн, HOTTIP – первый пример молекулы РНК, создающей память об активации генов, а не об их подавлении. «Когда мы экспериментально подавляли активность HOTTIP, фибробласты, которые должны были экспрессировать определенные гены позиционной идентичности, не делали этого», – поясняет ученый.

Интересно, что определенные гены, находящиеся на одном участке хромосомы, которые HOTTIP заставлял оставаться в активном состоянии, были довольно удалены друг от друга. Чтобы глубже понять, как все это работает, Чэн, Вэн и их коллеги из Стэнфорда объединились с группой из Медицинской школы Университета Массачусетса (University of Massachusetts) в Вустере, занимающейся изучением трехмерной организации генома.

То, что узнали ученые, имеет значение для объяснения возникновения некоторых видов рака. Они пришли к выводу, что ДНК может образовывать сложные петлевые структуры, физически сближающие удаленные друг от друга на значительное расстояние гены, находящиеся как в пределах одной и той же хромосомы, так и в других хромосомах. Это позволяет HOTTIP и связанному с ней белковому комплексу эффективно помечать соответствующие гены как «открытые».

Но ошибки в этом процессе могут, вероятно, способствовать возникновению некоторых видов рака. Биохимическое взаимодействие таких обычно удаленных друг от друга генов может привести к их слиянию – или даже обмену положениями – и, в результате, к ошибкам в синтезе белков, что характерно для ряда онкологических заболеваний, считает Чэн.

Аннотации к статьям A long noncoding RNA maintains active chromatin to coordinate homeotic gene expression
Long Noncoding RNA as Modular Scaffold of Histone Modification Complexes
Long Intergenic Noncoding RNAs: New Links in Cancer Progression