Интервью с Романом Гербертовичем Ефремовым, доктором физико-математических наук, профессором, заместителем директора по научной работе, заведующим Лабораторией моделирования биомолекулярных систем Института биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова Российской академии наук

Роман Гербертович, как давно биологи в принципе занялись нанотехнологиями?

Отправной точкой в истории исследования нанообъектов (атомов, молекул, супрамолекулярных структур и т.д.) можно приблизительно считать начало 19-го века. Конечно, методы изучения таких систем тогда и сейчас сильно отличаются. Сегодня мы исследуем не только строение, но и динамическое поведение, а главное – функции отдельных биомолекул и молекулярных комплексов. Если раньше приходилось практически своими руками создавать уникальное оборудование для каждого эксперимента, то сейчас эти устройства изготавливают на потоке. Произошло, например, разделение труда между теоретиками и экспериментаторами. Теоретические методы тоже претерпели значительные изменения: большие размеры и сложная организация биологических объектов требуют использования методов математического компьютерного моделирования. Эта область науки – вычислительный эксперимент – стала равноправным партнером традиционных физико-химических методов. Расчеты сложнейших биологических систем проводят с помощью современных суперкомпьютеров, все шире используя «облачные» и GRID-вычисления. Цели исследователей тоже изменились. Например, если раньше экспериментаторов в области медицины в основном интересовал вопрос: «Какие молекулы организма вовлечены в возникновение и развитие того или иного заболевания?», то сейчас – «Каковы структура и механизмы действия этих молекул?». Эта информация необходима для рационального создания новых высокоэффективных лекарств. Мы можем создавать компьютерные модели молекул, изменять их по своему желанию, рассчитывая получить определённый результат; можем виртуально «синтезировать» новые, не известные ранее вещества с заданными свойствами. Этот прорыв произошёл не вчера, всё развивалось постепенно, эволюционно. Но не нужно думать, что проводить эксперименты стало проще. Наоборот, все процессы усложнились, и зачастую в стенах одной лаборатории невозможно получить тот или иной результат, не хватает информации. Практически всегда для решения задачи требуется комплексный, междисциплинарный подход, объединяющий усилия нескольких лабораторий. Это является несомненным плюсом для развития науки. Да и для дальнейшего практического использования результатов исследований объединение тоже необходимо.

Расскажите, пожалуйста, о нанопроекте, который реализуется в Вашей лаборатории?

Наша лаборатория моделирования биомолекулярных систем занимается исследованием структуры, динамики и функции белков и биомембран с помощью методов компьютерного моделирования. А решением этих задач экспериментальными методами занимаются две другие лаборатории, которые, как и наша, входят в состав отдела структурной биологии Института. Мы очень тесно сотрудничаем с экспериментаторами, поскольку изучаем одну и ту же проблему, но с разных сторон. Мы осуществляем вычислительные эксперименты, используя физические и математические модели молекулярных систем. У нас есть компьютерные программы, которые позволяют адекватно описывать свойства и поведение этих систем. Очень важно знать не только, как молекулы устроены, но и как они работают. Поняв основные принципы, можно вносить в их структуру и поведение такие изменения, которые приведут к заранее известному, необходимому нам результату. В частности, мы исследуем работу рецепторов сигнальных систем клетки (рецепторы тирозинкиназ, белки из семейства GPCR и др.), молекул-блокаторов ионных каналов (нейротоксины), механизмы действия антимикробных пептидов и токсинов из яда змей на клеточные мембраны. Кроме того, нас интересуют молекулярные детали строения и динамического поведения липидного бислоя клеточных мембран. Понимание этих деталей в будущем может привести к созданию искусственных мембранных наносистем с уникальными свойствами.

С какими наночастицами Вы и Ваши коллеги работаете?

Мы занимаемся в основном такими молекулярными объектами, как белки, пептиды и биомембраны. Это очень интересные и важные для функционирования наших организмов системы. Понять, как они устроены и действуют, необходимо для создания лекарств нового поколения. Ведь именно белки и пептиды, взаимодействующие с клеточными мембранами, являются наиболее важными фармакологическими мишенями и/или потенциальными лекарственными препаратами. Установлено, что до 70% всех известных на сегодняшний день лекарств действуют на мишени в мембранах клетки. Именно поэтому изучение сложнейших белок-мембранных систем представляет огромный интерес для современной биомедицины. Сами мембраны напоминают многослойный пирог: по краям каждой из них гидрофильные «головки» липидов, к ним присоединены гидрофобные «хвосты», формирующие неполярное ядро, отделяющее содержимое клеток и их отдельных компартментов от внешней среды. Эта гетерогенная и динамическая система определяет свойства встраивающихся в неё пептидов, белков и других типов молекул. Интегрированные в мембрану белки способны нормально функционировать, лишь находясь в таком окружении. Если их извлечь из мембраны, то они утрачивают свою нативную (природную) структуру и перестают нормально работать. И наша задача узнать, почему, за счёт каких молекулярных взаимодействий это происходит, смоделировать на компьютере процесс встраивания белка в мембрану, его самоорганизацию, взаимодействие с липидами, другими белками и т.д. Получаемая на молекулярном уровне информация необходима для понимания механизмов работы этих сложных живых наносистем, последующего направленного вмешательства в их деятельность с целью регуляции определенных процессов в клетке, например, препятствования развитию того или иного заболевания.

Почему Вы и Ваши коллеги моделируете свойства белков на компьютере? Разве нельзя «добыть» эту информацию в ходе обычного эксперимента?

Представьте себе, что мы разрабатываем новое лекарство. Для этого нам нужно знать на молекулярном уровне устройство рецепторов, встроенных в клеточную мембрану, ведь именно на них действуют препараты. Представляете, сколько уйдёт времени и сил только на то, чтобы выделить эти самые рецепторы? Более того, многие такие молекулы представлены в организме малым числом копий, что крайне затрудняет их получение в необходимых для проведения экспериментов количествах. А ведь ещё нужно изучить пространственную структуру этих белков, проанализировать в опытах их взаимодействия с другими молекулами – потенциальными лекарственными препаратами! Это отсрочит появление нового средства минимум на несколько лет. А если у нас есть компьютерные модели рецептора и препаратов, то задача заметно упрощается. Например, при виртуальном скрининге перспективных лекарственных препаратов из миллиона претендентов выбирают порядка ста наиболее эффективно действующих. И вот на этой стадии уже можно переходить от экспериментов in silico («в кремнии», т.е. на компьютере) к реальным: синтезировать препараты и тестировать их.

Так что же на сегодня главнее: компьютерный эксперимент или лабораторный?

Я бы не стал противопоставлять их. В конце концов, мы делаем общее дело: компьютерное моделирование и лабораторный эксперимент идут рука об руку, дополняя и взаимно обогащая друг друга. Пытаться предсказывать поведение белков часто бывает лучше на компьютере, а вот доказательства приходится получать уже в лабораторных условиях. Последнее время исследования всё чаще начинаются с создания электронных моделей. Возможно, когда-нибудь учёные смогут обходиться вообще без затратного и крайне неэффективного эмпирического поиска лекарств с помощью экспериментального скрининга (т.е., по сути, «методом тыка»). Но пока этого нет.

Насколько результаты трудов сотрудников Вашей лаборатории востребованы в нашей стране?

Они востребованы, но пока всё больше среди учёных. К счастью, и молодых тоже. В последнее время к нам стало всё больше приходить молодёжи. Я вижу, что это им интересно. Причем речь идет о ведущих ВУЗах страны – МФТИ, МГУ, МИФИ. Несмотря на то, что люди понимают, что зарплаты у нас маленькие, льгот никаких, а труд тяжёлый. Многие зарубежные коллеги интересуются нашей работой. Кто-то из молодых сотрудников периодически уезжает учиться за границу, но обычно они возвращается работать сюда. И это бесценно, ведь они привозят новые знания, опыт, отличающийся от нашего. К сожалению, в РАН (и не только) сейчас сложилась такая ситуация, что практически невозможно взять молодых способных ребят на бюджетные ставки в институтах, так как число таких ставок фиксировано. Чтобы удержать талантливую молодежь в науке и в стране, приходится зачислять сотрудников на внебюджетные позиции, финансируемые за счет грантов лаборатории. Здесь, помимо финансовых трудностей (гранты в фундаментальной науке просто мизерные!), возникают проблемы этического плана: молодым и активно работающим молодым людям очень важна и нематериальная оценка их труда обществом, их статус в научной среде. Постоянно находиться в «подвешенном состоянии», переходя с одной временной позиции на другую, в психологическом плане очень тяжело. А ведь у большинства из них уже есть семьи, растут дети. Зачастую, помыкавшись таким образом несколько лет, человек решает уехать работать за границу: там их с большой охотой принимают, ведь получают высококлассного молодого специалиста, в подготовку которого наша страна уже вложила огромные средства и усилия многих ведущих преподавателей и ученых! Горько все это осознавать…

Как, на Ваш взгляд, эффективнее всего организовать развитие нанотехнологий в России?

Прежде всего, надо выяснить, кто вообще занимается фундаментальными исследованиями молекулярных биологических систем и кто разрабатывает новые нанотехнологии в данной области. На мой взгляд, делать это надо на уровне отдельных небольших научных коллективов – лабораторий и групп, поскольку на уровне институтов картина получается слишком гетерогенной, размытой. Следующий шаг – оценка эффективности работы этих коллективов. Среди основных критериев оценки – публикации в высокорейтинговых (в терминах импакт-фактора) научных журналах, полученные патенты, созданные новые приборы, технологии, программное обеспечение и т.д., в последнее время об этом много говорят и в профессиональных кругах и в СМИ. Основываясь на результатах подобной количественной оценки, следует финансово поддержать эффективно работающие коллективы. При этом сами ученые должны активно участвовать в формулировании программ перспективных дальнейших исследований во всех сферах нанонауки. Важно, чтобы получаемая передовыми коллективами поддержка государства была действительно значимой, позволяла ученым сконцентрироваться на науке, а не на проблемах «добывания денег». В этом случае работающие на мировом уровне коллективы смогут стать «центрами роста» в соответствующих областях – вокруг них будут собираться квалифицированные исследователи и талантливая молодежь, создаваться новые группы, центры коллективного пользования оборудованием, инновационные компании и т.д.

Остались ли ещё неизученные области в структурной биологии?

Их большое множество. И чем больше мы изучаем эту область, тем больше интересного и непонятного обнаруживаем. С каждым экспериментом мы убеждаемся, что в жизни молекул всё гораздо сложнее, чем казалось нашим предшественникам и нам в начале наших изысканий. Мы до сих пор в большинстве случаев не можем дать на молекулярном уровне детальную картину поведения молекул белка при взаимодействии с лекарственными препаратами, с мембранами клеток, друг с другом. Одна из причин заключается в том, что необходимо учитывать эффекты среды или окружение молекул – воды, клеточных мембран и так далее. Эти факторы играют очень большую роль в биологических системах, так что проводить исследования в области структурной нанобиологии нам придётся ещё очень долго. Я уверен, что все самое захватывающее и интересное ждет нас впереди!