Недавно проведенное американскими учеными исследование показало, что врачи скоро смогут получить эффективный инструмент для выявления расшатывания протеза после операции эндопротезирования. Расшатывание протезов – самая частая причина неудачного исхода подобных операций. Работа демонстрирует, что для выявления пациентов, подверженных этому риску, и для доставки препаратов, способных остановить этот процесс, может быть использована небольшая молекула, дополненная новыми свойствами.

«Этот метод может быть использован для визуализации воспаления вокруг имплантата, что предупредит хирурга о возможном риске расшатывания протеза. Система может быть использована и для доставки лекарственных препаратов, способных блокировать воспаление, являющееся причиной расшатывания», – говорит доктор медицины Стивен Гоулдринг (Steven Goldring), главный научный сотрудник больницы Hospital for Special Surgery (HSS), принимавший участие в исследовании.

Эта работа – результат сотрудничества ученых HSS и Медицинского центра Университета Небраски (University of Nebraska)  – опубликована он-лайн в журнале Molecular Pharmaceutics.

Каждый год в мире проводится 1.5 миллиона операций эндопротезирования суставов, таких как тазобедренный и коленный. В течение 10 последующих лет 10 процентов пациентов, перенесших эндопротезирование, нуждаются в повторной операции, которая не всегда успешна. Например, до 20 процентов пациентов, перенесших повторное эндопротезирование коленного сустава, могут испытывать боль в течение нескольких месяцев или даже лет после хирургического вмешательства.

Наиболее распространенной причиной неудачного исхода таких операций является происходящее со временем расшатывание протеза.

«Расшатывание может быть вызвано разрушением материалов, из которых сделан протез, приводящим к образованию «продуктов износа», выделяемых в окружающие протез ткани», – объясняет доктор Гоулдринг. «Эти частицы вызывают сильное воспаление и накапливаются между костью и протезом. Местное воспаление разрушает кость, и протез расшатывается».

В медицине это процесс известен как остеолиз.

«Остеолиз – наиболее частое долгосрочное осложнение эндопротезирования, и именно он является причиной повторных операций, связанных с еще большими осложнениями и значительными финансовыми затратами», – комментирует проблему доктор философии Эд Пердью (Ed Purdue), директор лаборатории остеолиза HSS. «Никаких реальных методов терапии остеолиза, кроме повторной операции, не существует, и это заболевание очень сложно отследить».

Хотя средства визуализации, такие как рентген, компьютерная и магнитно-резонансная томография, определяют повреждение кости и расшатывание протеза, врачам в идеале очень бы хотелось иметь инструмент, позволяющий выявлять ранние корни проблемы, когда воспаление только начинается и кость еще не разрушена.

«Когда пациенты ощущает боль и получены явные радиографические доказательства, к сожалению, уже произошла значительная потеря костной массы, которую невозможно легко восстановить», – говорит Дон Ван (Dong Wang), адъюнкт-профессор отделения фармацевтических наук Медицинского центра Университета Небраски.

Несколько лет назад доктор Ван разработал нанокомплекс, имевший в своем составе мощный противовоспалительный препарат. Использованный им в этой разработке наноноситель в прошлом применялся для доставки химиотерапевтических препаратов к раковым клеткам. Раковые клетки своими мишенями эта система выбирает, ориентируясь на аномальный рост кровеносных сосудов, вовлеченный в канцерогенез. Ученые заинтересовались, нельзя ли использовать ее для выявления аномального роста кровеносных сосудов и воспаления при других заболеваниях и, возможно, для доставки лекарственных средств. В 2006 году они продемонстрировали, что потенциально система может быть применена для таргетинга суставов, пораженных артритом. В новом исследовании была протестирована способность этого инструмента выявлять расшатывание протезов.

Проведение эндопротезирования на мышах было бы слишком сложной процедурой, поэтому, чтобы имитировать, что происходит при неудачной замене сустава у человека, ученые прибегли к упрощенному варианту. Они ввели частицы материала протеза, образовавшие в результате его износа, в мягкие ткани над черепом мышей. Это вызвало воспалительную реакцию, аналогичную наблюдаемой у людей. Затем они инъецировали наноносители, помеченные флуоресцирующим в ближнем инфракрасном диапазоне маркером, в кровь животных и показали, что они стремятся к воспаленным клеткам. Аутопсия подтвердила эти результаты. Кроме того, наносистема оказалась способной доставлять противовоспалительный препарат дексаметазон непосредственно в зону воспаления, где он успешно подавлял его и предотвращал остеолиз.

Для диагностики воспаления, вызванного частицами материала изнашивающегося протеза, ученые разработали контрастный агент (P-IRDye) для оптической визуализации, флуоресцирующий в диапазоне ближнего инфракрасного света, основанный на сополимере (N-(2-гидроксипропил)метакриламид) (N-(2-hydroxypropyl)methacrylamide (HPMA)). Через 6 дней после введения P-IRDye в вену хвоста мышей флуоресцентный краситель накопился в зоне воспаления в мягких тканях над черепом животных (нижний ряд). В контрольной группе P-IRDye вводился животным без индуцированного частицами износа воспаления и равномерно распределялся по организму (верхний ряд).
(Рисунок: pubs.acs.org)

«Одной из проблем системной доставки лекарственных препаратов является то, что они воздействуют на нормальные ткани всего организма, вызывая побочные эффекты», – объясняет доктор Гоулдринг. «С помощью этих наночастиц можно избежать системной токсичности и избирательно доставлять препараты к месту воспаления».

Доктор Пердью отмечает, что, скорее всего, для лечения остеолиза врачи в конечном итоге будут использовать не дексаметазон, а другие лекарственные вещества, но в статье приведено доказательство состоятельности самого концепта.

Система наноносителей должна быть протестирована на животных моделях с протезами суставов, а затем в клинических испытаниях, но ее разработчики полагают, что им удастся быстро перейти от доказательства принципа к исследованиям на организме человека.

«Одним из преимуществ здесь является то, что в Европе и США уже одобрено проведение I и II фаз клинических испытаний этой системы для усовершенствования противораковой химиотерапии, так что мы уже преодолели один из нормативных барьеров», – поясняет доктор Гоулдринг. «То, чем мы теперь занимаемся, это поиск других терапевтических агентов, которые можно было бы соединить с наноносителями для более селективного таргетинга воспалительного процесса, вызванного частицами износа протеза.

Аннотация к статье

Early Detection and Treatment of Wear Particle-Induced Inflammation and Bone Loss in a Mouse Calvarial Osteolysis Model Using HPMA Copolymer Conjugates