Так называемый «хороший холестерин», или липопротеины высокой плотности (ЛВП, ЛПВП), является переносчиком избыточного холестерина в печень – к месту его разрушения, но новое исследование американских ученых показывает, что он может выступать и в качестве специального средства доставки в раковые клетки малых интерферирующих РНК (миРНК), избирательно подавляющих онкогены.

Наночастицы из синтетических липопротеинов высокой плотности, загруженные малыми интерферирующими РНК (small interfering RNA, siRNA, миРНК) для подавления вызывающих рак генов, избирательно сокращают или полностью разрушают раковые опухоли яичников у мышей. Об этом сообщается в статье, опубликованной в апрельском номере журнала Neoplasia. Авторы исследования – группа ученых из Онкологического центра Андерсона (MD Anderson Cancer Center) Техасского университета (University of Texas) и Научного центра здоровья (Health Science Center) Университета Северного Техаса (University of North Texas, UNT).

Анил Суд (Anil Sood), MD.
(Фото: mdanderson.org)

«РНК-интерференция имеет огромный терапевтический потенциал, но доставка миРНК в раковые клетки – трудно разрешимая задача», – говорит старший автор статьи доктор медицины Анил Суд (Anil Sood), директор Отдела исследований рака яичников и содиректор Центра РНК-интерференции и некодирующих РНК (Онкологический центр Андерсона). «Сочетание миРНК и липопротеинов высокой плотности является эффективным методом доставки этих молекул к их мишеням».

Наночастицы из ЛВП, содержащие миРНК – итог сотрудничества Суда и профессора молекулярной биологии и иммунологии Научного центра здоровья UNT Андраша Лацко (Andras Lacko). Совместная работа двух ученых основана на оригинальных идеях Лацко о терапевтических возможностях ЛВП в области доставки противораковых средств.

Предыдущие исследования показали, что раковые клетки привлекают к себе ЛВП благодаря высоким уровням экспрессии рецептора SR-B1. При поглощении ЛВП они растут и размножаются. Помимо раковых рецептор SR-B1 экспрессируется только клетками печени. Такая избирательность защищает нормальные здоровые клетки от попадания в них миРНК и, таким образом, от возможных побочных эффектов.

Доставка миРНК к их мишеням-онкогенам с помощью липосом и других наночастиц затруднена токсичностью наночастиц и другими факторами. Например, крошечные РНК, с высокой степенью избирательности регулирующие активность генов, невозможно ввести в организм больного с помощью обычных методов. Если молекулы миРНК не находятся в наночастице, они разрушаются и выводятся из организма раньше, чем успевают оказать на него какое-либо положительное воздействие.

Для использования в качестве средства доставки миРНК ученые разработали синтетический вариант ЛВП, названный рЛВП (reconstituted HDL, rHDL) – более стабильный, чем естественная форма липопротеинов.

Использование рЛВП в качестве средства доставки имеет и другие преимущества. рЛВП не вызывает иммунной реакции, помогая минимизировать потенциальные побочные эффекты. Время его циркуляции в крови больше, чем у других лекарственных форм или других липопротеинов.

Так как рецепторы SR-B1 экспрессируются только в печени, такое средство доставки как рЛВП поможет блокировать метастазирование в этот орган. В целом же, липопротеины высокой плотности полностью биосовместимы и поэтому более безопасны, чем другие типы наночастиц.

Малые интерферирующие РНК
избирательно регулируют активность генов.
(Рисунок с сайта newsland.ru)

Ученые подтвердили распределение SR-B1 и поглощение наночастиц из рЛВП на мышах с введенными раковыми клетками. Они установили, что миРНК равномерно распределяются примерно в 80 процентах опухоли. Как и ожидалось, наночастицы накапливались в печени и почти или совсем не попадали в мозг, сердце, легкие, почки и селезенку. Исследования на безопасность показали, что поглощение наночастиц печенью не вызывало побочных эффектов.

Используя миРНК, ориентированные на конкретные гены, ученые избирательно подавляли гены STAT3 и FAK в различных типах резистентных к лечению раковых опухолей яичников. Гены STAT3 и FAK вовлечены в раковый рост, прогрессию и метастазирование; однако они играют важную роль и в нормальной ткани, поэтому точная ориентация миРНК в данном случае является жизненно необходимой.

Традиционные подходы к таргетингу гена STAT3 приводят лишь к ограниченному успеху. Ген FAK, гиперэкспрессирующийся при раке прямой кишки, молочной железы, яичников, щитовидной железы и предстательной железы, особенно агрессивен при раке яичников, что является одной из причин высокой смертности от этого вида онкологии. Хотя в предыдущих попытках удавалось сделать FAK мишенью липосомальных наночастиц или низкомолекулярных ингибиторов, эти методы не являются опухолеспецифичными и скорее способны нанести вред нормальным тканям.

Лекарственная форма, состоящая из миРНК и рЛВП, успешно сократила размер и количество опухолей на 60–80 процентов без применения каких-либо других методов лечения, а их комбинация с химиотерапией позволила достичь показателя 90 и более процентов.

Чтобы ускорить ход исследования в клинических условиях, ученые определили 12 генов в качестве биомаркеров ответа на STAT3-ориентированную терапию. В настоящее время они начинают работу с Национальным институтом рака (National Cancer Institute) по разработке технологии производства HDL/siRNA-наночастиц для использования в клинических испытаниях.

Аннотация к статье Targeted Delivery of Small Interfering RNA Using rHDL Nanoparticles