Врач-исследователь из Школы медицины Государственного университета Вэйна (Wayne State University) разработал персонализированный метод лечения широкого спектра раковых заболеваний. Лечение основано на генетически модифицированном ферменте, естественный вариант которого присутствует в организме человека. Модифицированный вариант фермента способен «обмануть» раковые клетки и заставить их убивать самих себя.

Уникальная концепция, запатентованная Государственным университетом Вэйна, успешно продемонстрирована на клетках меланомы, проявляющих резистентность к обычным методам лечения, таким как химиотерапия и облучение. Меланома – идеальная модель для тестирования нового метода терапии, так как считается самой агрессивной формой рака человека благодаря многим механизмам, защищающим ее от доступных в настоящее время методов лечения. Успех в лечении меланомы предполагает аналогичные результаты в терапии и других видов рака.

В разработанном доктором медицины и философии Карли Рознером (Karli Rosner) методе для обнаружения и уничтожения раковых клеток используются генетические конструкции, которые содержат генетически модифицированный фермент  – белок DNase1. Метод опубликован он-лайн в журнале Cancer Gene Therapy (Nature Publishing Group).

Адъюнкт-профессор и директор по исследованиям отделения дерматологии доктор Рознер модифицировал генетический код белка DNase1, мощного разрушающего ДНК фермента, и изменил его генетический состав, удалив одну часть кода, внеся мутацию в другую и добавив к нему искусственный фрагмент. Благодаря этому измененная программа ДНК транслируется в модифицированный белок. В отличие от естественного модифицированный белок не удаляется из раковой клетки, успешно противостоит деактивации клеточными ингибиторами и имеет доступ к ядру клетки.

Адъюнкт-профессор Карли Рознер
(Karli Rosner), M.D., Ph.D. (справа).
Предмет его исследований – меланома,
генная терапия, мобильные
генетические элементы.
(Фото: research.wayne.edu)

«Если представить себе ядро клетки как компьютер, а ДНК в ядре как программное обеспечение, – объясняет доктор Рознер, – то измененная, взломанная программа ДНК соответствует компьютерному вирусу. Для более глубокого понимания этой противораковой технологии, – продолжает он, – вспомните сюжет фильма «День Независимости». В этом фильме во вражеский корабль внедрен компьютерный вирус, нейтрализующий его защиту и делающий его уязвимым для внешнего оружия. Вводя измененный генетический код белка DNase1 в ДНК раковых клеток, чуждых здоровью человека, мы делаем что-то подобное, но гораздо лучше».

Раковая клетка, не зная о разрушительном потенциале измененного кода, транслирует его в белок, способный обойти ее защитные механизмы и проникнуть в ядро. В ядре белок повреждает ДНК, раскалывая ее на фрагменты, без необходимости использования внешнего оружия, то есть других лекарственных препаратов. После повреждения ДНК распадаются клеточные органеллы, и раковая клетка погибает. Таким образом, метод доктора Рознера «доводит» раковые клетки до «самоубийства», так как обманом заставляет их вырабатывать белок, вызывающий их собственную смерть.

Красота этого метода заключается в том, что являющиеся специфическими мишенями раковые клетки разрушаются посредством физиологического механизма – апоптоза, а окружающие здоровые клетки остаются нетронутыми. Такой метод уничтожения раковых клеток не оставляет никаких органических продуктов, способных воздействовать на иммунную систему, совершая, по существу, «идеальное преступление». Это важно, так как многие побочные эффекты современных противораковых методов связаны с активацией иммунной системы. Тот факт, что метод не требует участия иммунной системы пациента, является огромным преимуществом над другими недавно разработанными технологиями, такими как противораковые вакцины. В уничтожении раковых клеток эти технологии зависят от иммунной системы пациента. К сожалению, они неэффективны при ослабленной иммунной системе, что характерно для многих раковых больных. В противоположность этому метод доктора Рознера способен лечить пациентов даже с самым тяжелым поражением иммунной системы с тем же успехом, что и пациентов с полностью функциональным иммунитетом.

Реакция пациентов с одним и тем же типом рака на идентичное лечение различна, так как у разных пациентов обычно различны биологические характеристики одного и того же типа рака. Поэтому медицина стремится разработать такие методы лечения, которые можно было бы скорректировать с учетом особенностей больного. Структура метода доктора Рознера обладает гибкостью, так как содержит отдельные части, вместе образующие генетическую конструкцию, которую можно сравнить с Lego. Каждая часть такой конструкции может быть заменена одной из нескольких других частей, выполняющих ту же задачу, но незначительно отличающихся генетически. Несколько вариантов, доступных для каждой генетической части, позволят врачу подобрать окончательный метод для каждого пациента, основываясь на уникальных характеристиках его или ее опухоли. В этом смысле новая технология является «истинно персонализированной терапией, говорит доктор Рознер. Чтобы определить вариант терапии, уничтожающий раковые клетки пациента с максимальной эффективностью, врач сначала сможет испытать на его полученных с помощью биопсии клетках действие различных генетических конструкций.

Особое значение имеет потенциал этого метода для лечения большого разнообразия опухолей, таких как рак простаты, легких и молочной железы. Доктор Рознер сравнил свой метод с платформой военной ракеты Томагавк. Томагавк направляется к цели с помощью программирования устройства самонаведения ракеты. Разрушительная генетическая конструкция может быть так же сориентирована на определенный тип рака введением генетического фрагмента, специфически определяющего именно этот рак. В распоряжении врача будут находиться несколько генетических самонаводящихся устройств. Возможность сориентировать лечение исключительно на раковые клетки уменьшит побочные эффекты, свойственные сегодняшним противораковым методам. Кроме того, возможность ориентировать лечение на различные типы рака в огромной степени увеличит число пациентов, которым сможет оказать помощь новая технология.

Как предвидит доктор Рознер, одним из побочных эффектов его метода может быть осветление участка кожи до уровня, который он не может точно предсказать, но это компромисс, на который страдающий от метастазов и имеющий плохой прогноз пациент может пойти в обмен на излечение от рака. На сегодняшний день доктор Рознер продемонстрировал, что первое поколение его «генной терапии самоубийства» убивает от 70 до 100 процентов раковых клеток.

Для дальнейшего повышения эффективности он разработал второе поколение конструкций. В ближайшем будущем Рознер планирует протестировать метод на животных моделях – промежуточный этап перед клиническими испытаниями.

Аннотация к статье Engineering a waste management enzyme to overcome cancer resistance to apoptosis: adding DNase1 to the anti-cancer toolbox