ДНК содержит все генетические инструкции, которые делают нас такими, какие мы есть, и сохранение ее целостности в течение всей жизни – важнейшая, но и сложнейшая задача, решаемая организмом в процессе его старения. Сделав хотя и первый, но важный шаг в изучении этих процессов, ученые открыли, как регулируется процесс репликации и восстановления ДНК, обозначив перспективы такого вмешательства, которое сможет улучшить естественное сохранение генетической информации.

Новое открытие может помочь ученым отсрочить начало старения и развития возрастных заболеваний, ограничив потери и повреждения нашего генома, делающие нас более восприимчивыми к развитию рака и нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера. Сохранение нашей ДНК в неповрежденном состоянии в пожилые годы может помочь избавить нас от слабости и страданий, идущих рука об руку с процессом старения.

Роберт Бамбара (Robert Bambara), Ph.D.
(Фото: urmc.rochester.edu)

«Наше исследование находится на очень ранней стадии, но в нем заключен огромный потенциал», – говорит его руководитель доктор философии Роберт Бамбара (Robert Bambara), заведующий кафедрой биохимии и биофизики Медицинского центра Университета Рочестера (University of Rochester).

В журнале Journal of Biological Chemistry Бамбара и его коллеги сообщают, что сохранение нашей ДНК зависит от процесса, называемого ацетилированием. Ученые открыли, что ацетилирование определяет степень точности как репликации, так и репарации ДНК.

Открытие основывается на более раннем исследовании, в котором было установлено, что в процессе эволюции человека развились два пути репликации и восстановления ДНК – стандартный путь, устраняющий некоторые повреждения и определенное количество ошибок, и «элитный путь», исправляющий их большинство.

Только небольшая часть нашей ДНК, управляющая созданием всех белков нашего организма – белков клеток крови, сердца, печени и т.д. – идет по элитному пути, который использует гораздо больше энергии и поэтому обходится организму гораздо дороже. Оставшаяся, большая, часть нашей ДНК, не вовлеченная в процесс синтеза белков, идет по стандартному пути, который требует меньших ресурсов и протекает с большей скоростью.

Однако ученые никогда не понимали, что управляет тем, по какому из путей пойдет той или иной фрагмент ДНК. Авторы последнего исследования установили, что, как полицейский, управляющий движением на оживленном перекрестке, каким из путей пойдут те или иные белки, управляет процесс ацетилирования, отдающий предпочтение защите ДНК, создающей белки, и направляющий такие фрагменты по более точному элитному пути.

У человека развились два пути репликации и репарации ДНК – стандартный,
быстрый и менее точный путь, и высокоточный и более медленный «элитный».
(Рисунок: urmc.rochester.edu)

«Если мы найдем способ улучшить защиту ДНК, вовлеченной в синтез белков, по существу усовершенствовав то, что наш организм уже делает, устраняя ошибки, мы сможем жить дольше», – говорит Лата Балакришнан (Lata Balakrishnan), научный сотрудник Медицинского центра. «Препарат, который вызовет небольшое изменение в этом основанном на ацетилировании регуляторном пути, сможет отсрочить развитие рака или неврологических заболеваний и позволит выйти далеко за пределы текущей продолжительности жизни человека».

«Ясно, что простой профилактический подход станет ключом, конечно, не к бессмертию, но к более продолжительной жизни без болезней», – добавляет Бамбара.

Репликация ДНК – сложный и подверженный ошибкам процесс, который происходит тогда, когда наши клетки делятся и наша ДНК дуплицируется. Дуплицированные копии ДНК сначала состоят из отдельных фрагментов, которые позднее должны объединиться и создать новую полную цепочку ДНК. Первая половина каждого отдельного сегмента ДНК обычно содержит большинство ошибок. Появление же ошибок во второй половине сегмента менее вероятно.

В ДНК, следующей по стандартному пути, помечаются, вырезаются и удаляются первые 20 процентов каждого отдельного ее сегмента. Это пустое пространство затем заполняется последующей частью – более точным участком – прилегающей ДНК, когда соединяются два ее сегмента, образующие полную цепочку.

В отличие от этого, ДНК, следующая элитным путем, получает специальное «лечение»: в ней помечаются, удаляются и заполняются первые 30–40 процентов каждого отдельного сегмента, что означает, что перед объединением сегментов устраняется больше ошибок. Конечным результатом является более точная копия ДНК.

Такая же ситуация наблюдается и в процессе репарации ДНК, когда организм удаляет ее поврежденные участки.

Сейчас группа Бамбары занимается дальнейшим изучением вновь открытого управляемого ацетилированием процесса регулирования, чтобы понять, как можно вмешаться в него и усилить естественную защиту важной генетической информации. Чтобы определить, как совместная работа клеточных белков вызывает ацетилирование, которое добавляет определенное химическое вещество (ацетильную группу) к белкам, вовлеченным в процесс репликации и репарации ДНК, они изучают клеточные системы человека и дрожжей. Ученые разными способами воздействуют на клетки, повреждая их или внося генетические изменения, и выясняют, в каком направлении эти изменения влияют на ацетилирование.

Хотя до определения химических соединений или тестирования существующих препаратов, способных повлиять на процесс ацетилирования, еще очень далеко, они уверены, что у этого исследования есть будущее.

«Сегодня сроки между первоначальным открытием и разработкой лекарственного средства значительно сокращаются. Я бы предположил, что терапевтический препарат, способный помочь нам жить дольше и оставаться здоровыми, может появиться через 25 лет», – оценивает перспективы Бамбара.

Аннотация к статье Eukaryotic Lagging Strand DNA Replication Employs a Multi-pathway Mechanism That Protects Genome Integrity