Ставя под сомнение существующую более полувека теорию, объясняющую, почему химиотерапевтические препараты убивают раковые клетки, ученые Онкологического института Дана-Фарбера (Dana-Farber Cancer Institute), США, разработали тест, с помощью которого можно предсказать, насколько эффективным окажется тот или иной препарат. Новая технология основана на установлении того, в какой степени опухолевые клетки пациента уже «приговорены» к смерти.

В исследовании, опубликованном он-лайн в журнале Science, ученые установили, что раковые клетки, находящиеся на грани самоуничтожения, более предрасположены стать «жертвами» определенной химиотерапии, чем раковые клетки, еще не достигшие этой стадии развития. Другими словами, раковые клетки, находящиеся на грани апоптоза, более чувствительны к химиотерапии, чем остальные. Это открытие предполагает возможность прогноза, какие пациенты получат наибольшую пользу от этого вида лечения. Кроме того, «подталкивая» опухолевые клетки к точке самоубийства, можно достичь большей эффективности химиотерапевтических средств.

«Многие химиотерапевтические препараты работают за счет повреждения структур раковых клеток, в частности, ДНК и микротрубочек», – объясняет старший автор исследования доктор философии и медицины Энтони Летаи (Anthony Letai). «Когда повреждения становятся настолько значительными, что их уже невозможно исправить, клетки инициируют процесс, известный как апоптоз, жертвуя собой, чтобы избежать передачи этих повреждений своим потомкам».

Оказалось, что можно оценить, насколько опухолевые клетки близки к этой «точке невозврата».

Для проведения такой оценки доктор Летаи и его коллеги разработали технологию, названную BH3-профайлингом. В центре внимания этой технологии находятся митохондрии – клеточные структуры, в которых происходит принятие решения, умирать клетке или не умирать, и белки семейства, известного как BCL-2. В митохондриях одни белки BCL-2 способствуют апоптозу, а другие противостоят ему. Будет ли клетка жить или вступит в процесс апоптоза, определяется, таким образом, преобладающей фракцией белков этого семейства.

В новой технологии используются небольшие белки из семейства BCL-2, известные как BH3-пептиды, стимулирующие апоптоз. Благодаря специальной подготовке молекулы BH3 попадают в клетки, а ученые, с помощью флуоресцентного красителя, проверяют, начинается ли образование брешей в их митохондриях – ключевой этап апоптоза. Добавляя BH3-пептиды к образцам и измеряя, сколько их нужно, чтобы убить клетки, можно оценить, насколько клетки близки к апоптозу. Клетки, которым нужно наименьшее количество BH3-пептидов, чтобы оказаться вовлеченными в программу самоубийства, рассматриваются как «приговоренные» к смерти.

Свою технологию ученые сначала использовали на клетках миеломы, полученных от пациентов, которым предстояло пройти курс химиотерапии.

«Мы установили высокую степень корреляции между раковыми клетками, которые были в наибольшей степени предрасположены к самоубийству, и клетками, наиболее чувствительными к химиотерапии», – утверждает доктор Летаи.

Затем ученые исследовали опухоли 85 пациентов с множественной миеломой, острым миелолейкозом, острым лимфобластным лейкозом и раком яичников – и во всех случаях обнаружили ту же связь: химиотерапия оказывалась более успешной при опухолях с митохондриями, находящимися на грани апоптоза.

Энтони Летаи (Anthony Letai),
MD, PhD. (Фото: dana-farber.org)

По мнению авторов исследования, полученные результаты говорят о том, что общепринятая точка зрения на механизм действия химиотерапии должна быть пересмотрена. Традиционное объяснение – химиотерапия воздействует на быстро растущие клетки, такие как раковые – имеет право на существование, считает доктор Летаи, но с научной точки зрения оно никогда не было достаточным. Прежде всего, существует несколько быстро растущих типов рака, которые не отвечают на химиотерапевтические препараты, и несколько медленно растущих типов, которые отвечают на них. Более того, хотя эффекты химиотерапии на быстро растущие нормальные клетки (костного мозга и кишечника) хорошо известны, существует много типов клеток, которые, несмотря на быстрый рост, не повреждаются химиотерапией. К последним, например, относятся клетки кожи.

Хотя традиционное объяснение и является общепринятым, «его никогда не проверяли так тщательно, как бы хотелось, как что-то, служащее стержнем, на котором держится лечение рака», отмечает доктор Летаи. Новые представления, хотя и не отвергающие старые полностью, свидетельствуют о том, что причины успеха химиотерапии более сложны, чем считалось в течение десятилетий.

Следующим шагом ученых будет проведение тестов на клетках других типов рака, чтобы подтвердить, что связь между предрасположенностью митохондрий к апоптозу и эффективностью химиотерапии наблюдается и в этих случаях. Кроме того, группа Летаи хочет протестировать, можно ли использовать BH3-профайлинг для более эффективного подбора препаратов для пациентов, в клинических испытаниях.

«Одна из целей персонализированной медицины  – знать заранее, какие препараты, скорее всего, будут эффективны для данного пациента, а какие нет», – подчеркивает доктор Летаи. «Это исследование демонстрирует такую возможность».